聚經會神｜治療辦法多卻仍頻繁發作？偏頭痛有何新解決方案？

【編者按】偏頭痛是位列第二的常見神經系統失能性疾病，2009年的流行病學調查顯示，中國18-65歲人群偏頭痛年患病率達到9.3%。其不但與焦慮抑鬱、睡眠障礙等存在共病關係，部分研究發現其可能增加罹患認知功能障礙和心腦血管疾病的風險。

當下，偏頭痛病人就診率僅為52.9%，醫師正確診斷率僅為 13.8%，且普遍存在預防性治療不足、鎮痛藥物使用過度等情況。隨著國內外偏頭痛相關研究進展，特別是降鈣素基因相關肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）等新型治療靶點的發現，偏頭痛的治療手段日益更新。

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經內科主任醫師康文岩擁有豐富的神經內科疾病診療經驗，並利用海南樂城醫療先行區及瑞金醫院海南醫院的平台，先後參與從國外引入了瑞美吉泮、艾普奈珠單抗等CGRP新型偏頭痛藥物。他將用十篇文章細數“偏頭痛”這個疾病的方方面面。

上一篇文章中，我們一起回顧了偏頭痛常用的治療方法[1]。看起來目前偏頭痛治療的相關藥物不少，但為何有的患者的偏頭痛仍頻繁發作？背後的原因究竟是什麼？還有什麼新的解決方案？相信不少偏頭痛患者有以上這些疑問，那我們今天就來一起看看偏頭痛治療還面臨的問題和可能的解決方案。

目前偏頭痛患者的治療所面臨的問題主要體現在：鎮痛藥物過度使用、預防性治療不充分、患者對疾病的認識程度不夠、缺乏能快速緩解疼痛且無明顯不良反應的藥物等。

急性期鎮痛藥物過度使用

目前約 50% 以上的偏頭痛患者會使用非特異性藥物來終止偏頭痛發作[2]，但如果使用鎮痛藥物過於頻繁，可能會引發一系列副作用。比如布洛芬可引起胃腸道反應、嚴重時甚至可引起胃潰瘍出血，阿司匹林可引起肝損害，對乙酰氨基酚可引起血液系統異常等[1]。曲坦類藥物可引發心血管相關問題[1]。另外每月使用非甾體抗炎藥 15 天以上、含咖啡因的複方製劑超過 10 天以上，可能會引發藥物過度使用性頭痛（MOH）[1]。

如果患者每次頭痛都吃止痛藥，但發現頭痛的頻率反而增加了，並且程度也加深了，這很可能就是出現了MOH。MOH的患病率在世界範圍內為 1%～7%[3]，且此類患者多合併有精神和睡眠障礙，不僅會嚴重影響患者的生活質量和工作，治療費用也高於偏頭痛和緊張型頭痛[3]。

另一方面，急性期治療不規範，鎮痛藥物濫用還是慢性偏頭痛的危險因素之一。在頭痛門診就診的慢性偏頭痛患者中，約有一半患者存在藥物濫用。其風險取決於藥物的使用頻率和藥物類型，風險較高的是巴比妥類藥物和阿片類藥物，曲普坦類藥物也會增加慢性偏頭痛的轉換風險[4]。研究顯示，每年約有 2.5% 的偏頭痛患者會轉變為慢性偏頭痛[4]，使患者遭受長久的疾病折磨[5]、經濟花費增多[6]和生活質量下降[7]。

間歇期預防性治療不足

對偏頭痛患者進行預防性治療的目的是降低發作頻率、減輕發作程度、減少失能、增加急性發作期治療的療效。但實際上，許多需要藥物預防治療的偏頭痛患者都並未服用預防藥物。

最新指南建議，在患者對治療有響應後（通常定義為頭痛頻率降低50%），應當繼續給予預防性治療維持 6~12 個月，然後逐漸減量至停藥[1]。但研究發現，患者對預防性治療藥物的依從性在 30天時顯著下降，在 6個月時的依從性只有 25%[8]。導致預防性藥物治療依從性下降的可能原因是這些藥物無效和/或不能耐受藥物產生的副作用[9]。

因此，關於偏頭痛藥物治療，依然存在未滿足的醫學需求，醫學界也在尋找更有效的偏頭痛特異性藥物。

關鍵性新靶點藥物帶來偏頭痛治療新選擇

隨著對偏頭痛發病機制認識的不斷加深，以及 5-HT1F 和 CGRP 靶向藥物獲批，偏頭痛治療格局迎來了許多變化。相較於傳統老藥，這些藥物具有療效更好、副作用也更為溫和的優勢。

1）5-HT1F 受體激動劑

代表藥物為拉米地坦（lasmiditan），它是第一個也是目前唯一一個被FDA（美國食品藥品監督管理局）批準用於成人偏頭痛急性期治療的地坦類藥物[1]。

2）CGRP 靶向藥

現有研究表明，降鈣素基因相關肽（CGRP）被認為在偏頭痛發病機制中起著關鍵作用。基於此，目前 CGRP靶向藥物研究主要分為小分子CGRP受體拮抗劑（Gepants）和CGRP單抗（MAb）兩種方向（表1）。

目前，部分藥品已在海南博鼇樂城國際醫療旅遊先行區可以使用。其中，瑞美吉泮國內首張處方已在2023年1月11日在上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院海南醫院（海南博鼇研究型醫院）（以下簡稱“瑞金海南醫院”）開出[10]。

瑞美吉泮也是全球首個且唯一一個被美國FDA和歐盟批準可同時用於偏頭痛急性治療和預防性治療的藥物[11]。該藥物起效快，療效持久，對於偏頭痛發作頻率高的患者，按需服用或者預防性使用，不僅有效緩解頭痛及噁心、嘔吐等症狀，還可以降低每月頭痛天數。且研究顯示該藥物不良反應發生率與安慰劑相似。

截至2023年5月底，已有近百例患者在瑞金海南醫院接受了瑞美吉泮的治療。對患者的病史進行分析發現，來治療的患者幾乎都是病情較重的患者，平均病史長達20餘年，平均每月頭痛天數12天，且既往用藥種類繁多，有患者甚至同時在服用11種藥物，常伴隨日常功能損傷，生活質量也受到影響。

從現有患者的治療情況來看，約80%左右的患者實現了疼痛緩解，70%左右的患者實現了無痛。在藥物起效方面，用藥2小時內，大約一半的患者可以實現疼痛的緩解，約65%的患者實現伴隨症狀（噁心、嘔吐、畏聲、畏光等）的消失，約54%的患者功能完全恢復正常。

有5例患者報告用藥後出現了不適，包括頭暈，嗜睡，失眠，腹脹，尚無法排除是偏頭痛本身導致的，還是藥物導致的，但以上不適均較輕微。

另外，瑞金海南醫院近期還引入了另外一款新藥——艾普奈珠單抗。該藥物主要是用於偏頭痛的預防治療。對於發作頻率非常頻繁的患者，也提供了一個新的選擇。而且，在使用艾普奈珠單抗期間，如果患者出現偏頭痛急性發作，可以使用瑞美吉泮終止急性疼痛發作的治療，加上瑞美吉泮本身還兼具預防作用，對於部分患者來說也可能是一個更好的聯用選擇。目前已有5例患者聯用兩種藥物，長期治療結果還有待進一步觀察。

總之，偏頭痛的治療是一個長期的過程，不僅需要醫生和患者的共同努力，也需要更多的創新藥物的研發來滿足患者的治療需求。

（作者楊釗，繫上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經內科主治醫師；作者康文岩，繫上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院主任醫師。“聚經會神”是康文岩醫生在澎湃科技開設的專欄，聚焦科普神經系統疾病知識，如：腦血管病、帕金森病、癡呆、頭痛、頭暈、肢體麻木、睡眠障礙等，介紹國內外最新神經系統疾病診療技術動態，分享神經內科疑難危重病例。）

參考文獻：

1. 中國醫師協會神經內科醫師分會, 中國研究型醫院學會頭痛與感覺障礙專業委員會, 董釗, 王曉琳, 何綿旺, 張明潔, et al. 中國偏頭痛診治指南(2022版). 中國疼痛醫學雜誌. 2022;28:18

2. Konstantinos S, Vikelis M, Rapoport A. Acute care treatment of migraine. J Neuroophthalmol. 2020;40:472-484

3. Krymchantowski AV, Jevoux CC, Krymchantowski AG, Vivas RS, Silva-Neto R. Medication overuse headache: An overview of clinical aspects, mechanisms, and treatments. Expert Rev Neurother. 2020;20:591-600

4. Hovaguimian Alexandra,Roth Julie,Management of chronic migraine.[J] .BMJ, 2022, 379: e067670.

5. Schwedt, T. J. . Chronic migraine. BMJ, 2014, 348(mar24 5), g1416–g1416.

6. Buse D, Manack A, Serrano D, Reed M, Varon S, Turkel C, et al. Headache impact of chronic and episodic migraine: Results from the american migraine prevalence and prevention study. Headache. 2012;52:3-17

7. Stokes M, Becker WJ, Lipton RB, Sullivan SD, Wilcox TK, Wells L, et al. Cost of health care among patients with chronic and episodic migraine in canada and the USA: Results from the international burden of migraine study (ibms). Headache. 2011;51:1058-1077

8. Nisar A, Ahmed Z, Yuan H. Novel therapeutic targets for migraine. Biomedicines. 2023;11

9. Hepp Z, Dodick DW, Varon SF, Chia J, Matthew N, Gillard P, et al. Persistence and switching patterns of oral migraine prophylactic medications among patients with chronic migraine: A retrospective claims analysis. Cephalalgia. 2017;37:470-485

10. 全球首個可同時用於急性及預防性偏頭痛治療的新藥來了！瑞美吉泮落地瑞金海南醫院. https://mp.weixin.qq.com/s/uM2uFDLcEplXoQm-NBQgxA

11. https://www.fda.gov/drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/new-drug-therapy-approvals-2020