2022年NCCN指南盤點——胃癌的系統治療方案
胃癌仍然是一個主要的全球性健康問題。在全球範圍內，2021年有100多萬例病例，導致76.8萬多人死亡，使胃癌成為世界上第五大最常診斷的癌症和第三大癌症相關死亡原因。在過去的幾十年里，胃遠端腸型胃癌的發病率顯著下降，然而，胃近端瀰漫性胃癌的發病率呈上升趨勢。這種增加的病因仍然難以捉摸，可能是多因素的。本文是從2022年最新版本NCCN胃癌指南中甄選的對不能切除的局部晚期、複發或轉移性胃癌的管理，並盤點了胃癌的系統性治療方案。(查看這些指南的完整和最新版本，請訪問NCCN.org)。
1、胃癌的基本知識
超過95%的胃癌是腺癌，通常根據解剖位置和組織學類型進行分類。瀰漫性型的特徵是低分化、散在的印戒或非印戒形態的腫瘤細胞瀰漫性浸潤於粘連性間質中的胃壁，多見於低風險地區，多與遺傳性遺傳異常有關。腸型胃癌常與環境因素如幽門螺杆菌感染、吸煙、高鹽攝入等飲食因素有關。雖然幾項薈萃分析的結果顯示輕度或中度飲酒與胃癌風險之間沒有明顯的聯繫，但它們確實顯示大量飲酒與胃癌，特別是非賁門性胃癌之間存在正相關。
胃癌的初步檢查可將患者分為3個臨床階段:1、局限性癌症(cTis或cT1a期)；2、局部腫瘤(cT1b-cT4a期;cM；3、轉移性癌症(cT4b期;cM1)。
2、不可切除的局部晚期、複發或轉移性胃癌的治療
不可切除或轉移性疾病的治療可包括以緩解症狀和延緩進展為目標的全身治療和/或放化療，並應結合以症狀為導向的最佳支持治療。決定是單獨提供姑息性/最佳支持性護理還是全身治療取決於患者的表現狀態。局部晚期或轉移性疾病的全身治療
2.1一線療法
局部進展期或轉移性胃癌患者全身治療可緩解症狀，改善生存，提高生活質量。由於毒性較低，晚期患者首選使用2種細胞毒性藥物的一線全身治療方案。在一個方案中使用3種細胞毒性藥物應保留給身體健康、PS良好且易於進行頻繁毒性評估的患者。由於毒性較低，奧沙利鉑通常優於順鉑。
對於HER2過表達陽性的腺癌患者，應在一線化療中加入曲妥珠單抗(優先與氟嘧啶和鉑類藥物聯合使用。FDA批準的類似於曲妥珠單抗(生物仿製藥)的生物醫療產品是一種合適的替代品。Pembrolizumab（帕博利珠單抗）也可加入該方案治療HER2過表達陽性腺癌。HER2過表達陰性疾病的首選方案包括尼武單抗聯合氟嘧啶(氟尿嘧啶或卡培他濱)和奧沙利鉑，用於CPS≥5的PD-L1表達水平的腫瘤(1類)Nivolumab（納武單抗）在某些情況下適用於CPS <5的腫瘤。
HER2陰性疾病的首選方案還包括氟嘧啶(氟尿嘧啶或卡培他濱)聯合奧沙利鉑或順鉑。鉑類藥物聯合卡培他濱的方案也在一些研究中對晚期胃癌患者進行了評估。以伊立替康為基礎的一線治療方案已在涉及晚期或轉移性胃食管癌患者的臨床試驗中得到廣泛探索。因此，FOLFIRI可能被推薦作為晚期或轉移性胃癌患者的一線治療方案。其他推薦的一線治療方案包括紫杉醇與順鉑或卡鉑，多西他賽與順鉑，單劑氟嘧啶(氟尿嘧啶或卡培他濱)，多西他賽或紫杉醇。在這種情況下，多西他賽、卡鉑和氟尿嘧啶是2B類推薦藥物。
2.2二線和後續治療
二線或後續治療方案的選擇取決於先前的治療和表現狀態。Ramucirumab（雷莫蘆單抗）聯合紫杉醇(首選)或作為單一藥物是第1類推薦用於二線或後續治療。fam – trastuzumab deruxtecan-nxki是HER2過表達陽性且既往接受曲妥珠單抗基礎治療的腺癌患者的二線治療選擇。
單藥多西他賽、紫杉醇、和伊立替康也是二線或後續治療的1類首選方案。FOLFIRI是首選的治療方案，如果以前沒有在一線治療中使用過，則可以安全地用於二線治療。FDA於2019年批準trifluridine和tipiracil（曲氟尿苷替匹嘧啶）方案用於先前治療的複發性或轉移性胃和EGJ腺癌，基於全球III期TAGS試驗的結果。對於症狀輕微或沒有症狀且有吞嚥藥物能力的小體積胃癌患者，應該考慮採用這種治療。
3、靶向治療
目前，幾種靶向治療藥物，曲妥珠單抗，pembrolizumab/nivolumab（帕博利珠單抗/納武單抗）和entrectinib/larotrectinib（拉羅替尼/恩曲替尼）已被FDA批準用於晚期胃癌。曲妥珠單抗的治療是基於HER2過表達的存在pembrolizumab/nivolumab的治療基於PCR/NGS檢測MSI或IHC檢測MMR, IHC檢測PD-L1表達，或NGS檢測高TMB。TRK抑製劑entrectinib和larotrectinib的治療是基於NTRK基因融合的檢測。應首先考慮使用IHC/ISH/靶向PCR，然後酌情進行NGS檢測，以鑒定ERBB2擴增、MSI狀態、MMR缺陷、TMB和NTRK基因融合。
3.1 Trastuzumab
ToGA試驗確定曲妥珠單抗聯合順鉑和氟嘧啶作為HER2過表達陽性晚期胃食管腺癌患者的標準治療方案。
II期HERXO試驗評估了曲妥珠單抗聯合卡培他濱和奧沙利鉑在HER2過表達陽性晚期胃或EGJ腺癌患者一線治療中的療效。在HER2過表達陽性腺癌患者的一線化療中，曲妥珠單抗應聯合氟嘧啶和鉑類藥物(奧沙利鉑因毒性較低而優於順鉑)。fda批準的生物仿製藥是曲妥珠單抗的合適替代品。曲妥珠單抗可與其他化療藥物聯合用於一線治療，但不應繼續用於二線治療。
3.2 Fam-Trastuzumab
Deruxtecan-nxki
Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki是一種抗體藥物偶聯物，由曲妥珠單抗和一種細胞毒性拓撲異構酶I抑製劑由可切割的四肽基連接物連接而成。fam-曲妥珠單抗deruxtecan-nxki治療晚期或轉移性胃或EGJ腺癌的療效和安全性在fate – gastric01期試驗中進行了評估。FDA已批準fam-trastuzumab derextecan-nxki用於治療HER2過表達陽性的二線或晚期腫瘤患者。因此，fam-曲妥珠單抗derextecan-nxki可作為HER2過表達陽性腺癌患者在先前曲妥珠單抗治療方案失敗後的二線或後續治療選擇。
3.3 Ramucirumab
Ramucirumab是一種VEGFR-2抗體，在兩項III期臨床試驗中，對先前治療過的晚期或轉移性胃食管癌患者顯示出良好的結果。基於這些結果，ramucirumab(作為單一藥物或與紫杉醇聯合使用)被FDA批準用於治療鉑或氟嘧啶為主的一線化療後難治性或進展性的晚期胃或EGJ腺癌患者。指南推薦ramucirumab作為單藥(第1類)或與紫杉醇聯合使用(第1類;作為晚期或轉移性胃腺癌患者二線或後續治療的治療方案。Ramucirumab聯合FOLFIRI可作為二線或後續治療的一種選擇。Ramucirumab聯合伊立替康也是晚期胃癌患者二線或後續治療的一種選擇由於國際III期RAINFALL試驗的結果，在treatment-naïve轉移性胃食管腺癌患者中，使用ramucirumab治療並不能降低疾病進展或死亡的風險，目前不建議在一線化療中添加ramucirumab。
3.4 Nivolumab
Nivolumab是一種單複製PD-1抗體，於2021年4月獲得FDA批準，與氟嘧啶和鉑基化療聯合用於晚期或轉移性胃癌患者的一線治療。因此，nivolumab聯合氟嘧啶和奧沙利鉑為基礎的化療是PD-L1 CPS≥5(1類)的HER2陰性胃癌患者的首選一線治療方案，在某些情況下對PD-L1 CPS <5 (2B類)的腫瘤有用。
3.5 Pembrolizumab
Pembrolizumab是一種PD-1抗體，於2017年獲得FDA批準，用於治療不可切除或轉移性MSI-H或dMMR實體瘤患者，這些患者在先前治療後已經進展，並且沒有令人滿意的替代治療方案這是首個組織和部位不可知的批準，基於來自5個多中心單臂臨床試驗的149名MSI-H/dMMR癌症患者(90名患者患有結直腸癌)的數據。
2020年6月，FDA批準pembrolizumab用於經FDA批準的檢測確定的轉移性TMB-H實體瘤患者的治療，基於數據，派姆單抗可用於MSI-H/dMMR或TMB-H胃食管腫瘤的二線或後續治療。
3.6 Dostarlimab-gxly
Dostarlimab-gxly是一種抗PD-1抗體，於2021年8月被FDA批準用於治療dMMR複發或先前治療後進展的晚期實體瘤患者，這些患者沒有令人滿意的替代治療方案，並且之前沒有接受過PD-1或PD-L1抑製劑。
3.7 Entrectinib and Larotrectinib
涉及NTRK1, NTRK2或NTRK3的基因融合編碼TRK融合蛋白(TRKA, TRKB, TRKC)，其具有增加的激酶功能，並涉及許多實體腫瘤的腫瘤發生，包括頭頸部，甲狀腺，軟組織，肺和結腸。儘管認為NTRK基因融合在胃食管癌中極為罕見，但一個病例報告提供了證據，證明NTRK基因融合確實發生在胃腺癌中，並且可能與侵襲性表型相關。
2018年，FDA加速批準TRK抑製劑larotrectinib用於患有實體腫瘤的成人和兒童患者(12歲及以上)的治療，這些實體腫瘤具有NTRK基因融合，沒有已知的獲得性耐藥突變，要麼是轉移性的，要麼是手術切除可能導致嚴重發病率，並且沒有令人滿意的替代治療或治療後癌症進展。這是FDA第二次批準用於治療癌症患者的組織不可知，基於3個多中心單臂臨床試驗的數據。
2019年，FDA批準了第二種TRK抑製劑entrectinib，用於與larotrectinib相同的適應症，以及腫瘤ros1陽性的轉移性非小細胞肺癌成人患者。數據表明，entrectinib和larotrectinib在NTRK基因融合陽性腫瘤患者中誘導持久和有臨床意義的反應，且安全性可控。因此，對於NTRK基因融合陽性的胃癌患者，建議將entrectinib和larotrectinib作為二線或後續治療方案。
4、總結
胃癌通常在晚期才被診斷出來。胃癌的危險因素包括幽門螺杆菌感染、吸煙和高鹽攝入。一些胃癌與遺傳性胃癌易感性綜合徵有關。NCCN胃癌指南為胃癌患者的管理提供了一種基於證據和共識的治療方法。多學科團隊管理對胃癌患者的管理至關重要。最佳的支持性護理是治療的一個組成部分，特別是對於不可切除的局部晚期、複發或轉移性疾病患者。不可切除或轉移性疾病的患者可接受最佳的支持性護理和姑息治療，包括或不包括全身治療或放化療，這取決於他們的表現狀況和既往治療。靶向治療在晚期胃癌患者的治療中取得了令人鼓舞的結果。研究人員希望繼續鼓勵胃癌患者參與精心設計的臨床試驗，研究新的治療策略，以實現進一步的進展。
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