科學家合成人工代謝酶，提出腫瘤特異性代謝激活免疫治療新範式

長期以來，人們通過手術、化療、放療和靶向藥物等策略來治療腫瘤，主要聚焦於腫瘤細胞的直接殺傷，不可避免地帶來腫瘤耐藥和治療副作用等問題。

近年來，通過免疫檢查點抑製劑和嵌合抗原受體 T（CAR-T，Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）細胞治療等免疫療法調動免疫系統，來識別和消除腫瘤細胞，展現出改變惡性腫瘤治療格局的潛力。

免疫治療中的免疫檢查激動劑通過增強免疫細胞的活性，激活免疫系統發揮抗腫瘤作用。

目前，針對 GITR、OX40 和 STING 等通路的免疫激動劑正在臨床試驗階段。而已有免疫激動劑存在免疫系統過度激活、不同患者個體化差異大、精準治療藥物開發難度高等問題，導致臨床受益患者的比例仍然較低。

代謝異常是腫瘤發生和發展的普遍且關鍵特徵。現在，一些抗腫瘤代謝藥物通過調控腫瘤異常代謝通路，能夠一定程度抑制腫瘤生長。然而，現有代謝治療藥物存在體內半衰期短、脫靶效應明顯和容易干擾正常細胞代謝等問題。

最近，上海交通大學淩代舜教授與李方園研究員合作，首次聚焦腫瘤廣譜代謝標誌物作為代謝免疫檢查點，提出全新的腫瘤代謝激活免疫治療策略。

他們創新地合成了一種模擬黃嘌呤氧化酶（XOR，xanthine oxidoreductase）中鐵和四面體鉬原子構象的 FeMoO4生命體系催化劑，稱為「人工代謝酶」。

簡單來說，「人工代謝酶」通過催化調控腫瘤細胞自身代謝，產生一種全新的免疫激活信號（廣譜的代謝免疫檢查點），從而精準定點激活鄰近的免疫細胞，使其能夠特異性識別並進攻腫瘤細胞。

通俗地可以理解為：讓腫瘤細胞自己點起「星星之火」，進而達到「燎原」的效果。

該研究聚焦天然代謝酶人工模擬和腫瘤-免疫細胞互作調控，提出一種新型免疫檢查激動策略，為腫瘤以及其它免疫和代謝相關重大疾病的精準治療提供了基於化學生物學的全新策略。

上海交通大學胡希博士（現為安徽中醫藥大學教授、博導）、張博博士，以及碩士研究生張淼和梁文詩是共同第一作者，上海交通大學淩代舜教授和李方園研究員擔任共同通訊作者。

圖丨相關論文（來源：Nature Nanotechnology）

生命體系酶的催化過程與活體代謝調控密切相關，代謝異常會引起疾病的發生、發展和演進。

因此，理論上來說，各種代謝異常相關重大疾病（包括腫瘤、心腦血管疾病、痛風和糖尿病等）的治療干預，都有望通過定向設計的人工代謝酶進行重塑和修正。

淩代舜表示：「在這個研究基礎上，我們將繼續聚焦疾病代謝通路和關鍵代謝產物，系統合成一系列特定調控代謝通路或代謝產物的人工代謝酶，這可能是未來能否實現疾病精準代謝調控的關鍵。」

據悉，這項研究受臨床啟發，始於 2020 年。當時，研究團隊發現，臨床上已有關於人體內天然代謝酶（如 XOR）的低表達和腫瘤患者預後差呈正相關的報導。

於是淩代舜大膽假設，有沒有可能將腫瘤異常代謝通路或代謝產物作為關鍵靶點，開發出一種人工代謝酶，進而實現精準腫瘤特異性代謝治療？

基於此，研究人員嘗試從分子層面理解人體內天然代謝酶的作用機制，開展了人工模擬合成代謝酶的研究。

天然代謝酶的金屬活性中心是酶催化反應的關鍵要素。在研究過程中，以 XOR 為首個參考模型，為了有效構建出仿 XOR 的 Mo 和 Fe 輔因子結構，對人工酶體系的高效金屬單原子摻雜提出了很大的挑戰。

因為在異質金屬的單原子摻雜過程中，非常容易出現異相成核，這通常會導致金屬單原子的負載率較低。

在該團隊 2020 年一項發表在 JACS 的研究[2]基礎上，他們通過調控氧化鉬表面的缺陷位點，發現利用溶劑熱法能夠調控氧化鉬表面的水解速率並創造出大量缺陷位點。

因此，研究人員提出通過控制氧化鉬表面溶蝕，得到大量鉬缺陷位點，這些缺陷位點可作為異質鐵單原子的吸附和錨定位點，從而實現高效鐵單原子摻雜。

並且，整個製備過程只需一步法即可完成，不需要常規高溫煆燒或者複雜的製備步驟。他們將這項技術命名為「溶蝕-吸附-錨定」單原子界面工程技術。

值得關注的是，在該研究中，研究人員通過調控表面缺陷和單原子的吸附錨定過程，將單原子摻雜比例提高到 20wt% 以上。

「在以往研究中，實現超過 5% 的單原子摻雜比例已具有較大難度。我們通過控制氧化鉬表面溶蝕，得到大量鉬缺陷位點，作為異質鐵單原子的吸附和錨定位點，成功實現金屬單原子高效摻雜。」胡希表示。

最終，他們通過控制鐵摻雜實現晶格重構，製備得到了能夠精準模擬 XOR 中鐵和四面體鉬原子構象的人工代謝酶。該人工代謝酶能夠模擬 XOR 的催化過程，即催化黃嘌呤為尿酸。

研究人員通過單原子界面工程技術構建了人工代謝酶，並利用空間代謝組學分析腫瘤相關代謝物，證明了其能夠催化介導腫瘤細胞從黃嘌呤到尿酸的代謝過程。

李方園表示：「我們發現，人工代謝酶介導腫瘤細胞的代謝產物尿酸分子可以作為‘定位和激活信號’，誘導附近的巨噬細胞向 M1 表型極化並分泌 IL-1β，使巨噬細胞識別併吞噬腫瘤細胞。

同時，尿酸和促炎細胞因子 IL-1β 能夠增強樹突細胞和 T 細胞等免疫細胞活性，從而顯著激發抗腫瘤免疫應答。」

胡希是淩代舜教授回國任教職後，招收的第一屆博士生。她博士畢業後積累了幾年博士後、訪學和臨床工作的經驗，目前在安徽中醫藥大學擔任教授，博士生導師，課題組長，致力於仿生納米材料和疾病代謝治療等方向的研究。

基於該研究，該團隊認為，未來可探索更多的天然酶異常代謝靶點，有望革新代謝異常相關疑難疾病的治療範式。

李方園舉例說道：「未來，我們可以精準模擬更多的天然代謝酶。代謝異常是在腫瘤、神經系統和自身免疫性疾病等眾多疾病體系中都普遍存在的現象，因此基於人工代謝酶的疾病精準代謝調控具有廣闊的應用前景。」

下個研究階段，該課題組將深入探索人工代謝酶在分子層面對各類細胞及其關鍵代謝產物的具體催化過程，及其生命功能調控的影響。同時，展示出針對各類重大疾病的治療潛力。

該研究得到了上海交通大學樊春海院士的建議和幫助，後繼將依託上海交通大學轉化醫學國家科學中心平台， 進行該成果的臨床轉化研究。

此外，該課題組還計劃進一步與其他學科交叉合作，自主搭建同步輻射原位檢測裝置，以觀察催化過程中人工代謝酶在催化過程中的結構演變和反應機理，從原理上進一步闡述代謝和免疫調控機制，完善科學假說。

「在未來，或許我們可針對多種疾病代謝異常通路和靶點，創製一系列特定調控代謝通路和代謝產物的人工代謝酶，開創化學生物學驅動的精準代謝治療新範式。」淩代舜說。

參考資料：

1.Hu, X., Zhang, B., Zhang, M. et al. An artificial metabzyme for tumour-cell-specific metabolic therapy. Nat. Nanotechnol. (2024). https://doi.org/10.1038/s41565-024-01733-y

2.Hu, X. et al. Biodegradation-Mediated Enzymatic Activity-Tunable Molybdenum Oxide Nanourchins for Tumor-Specific Cascade Catalytic Therapy. Journal of the American Chemical Society 2020, 142, 1636−1644. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b13586

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