原子利用率理論可達100%，南科大團隊提出去消旋化反應新策略，克服氧化還原電勢兼容性問題

「‘梁園雖好，不是久戀之家’，我也曾收到美國一所州立大學的助理教授 offer，但我覺得在中國能夠更大程度地發揮自己的價值。

而在教書育人上，假如能將一個問題以簡單新穎的形式讓學生聽明白時，我也會非常開心。同時，更好地陪伴家人也是我回國的一個重要動力。」南方科技大學王健純教授表示。

早年，王健純本科和博士分別畢業於北京大學和美國芝加哥大學，博後期間的合作導師是美國加州理工學院教授、盧保化學獎得主羅伯特·格拉布斯（Robert Howard Grubbs）。

2021 年，他正式加入南方科技大學任職，目前主要研究有機電合成與過渡金屬催化。

前不久，他和團隊提出一種名為「電化學循環去消旋化」的新方法，借此成功實現了醇去消旋化，讓氧化還原電勢不兼容的問題得以解決。

並且，本次方法還能和已有的光催化方法形成互補，被審稿人稱為是一個「重大的關鍵進步」。

需要說明的是，本次課題是一個偏向基礎研究的成果，目前僅僅實現了概念性的證明。

但是，假如「電化學循環去消旋化」這一方法能夠發展得更加普適、更加可靠，那麼它或許會在藥物化學中找到應用場景。

具體來說：在藥物分子的合成過程中，人們很容易獲得互為鏡像的消旋分子，但是很難獲得單一構型的手性分子。

而利用「電化學循環去消旋化」策略，可以迅速從那些容易得到的消旋分子中，獲得單一構型的高附加值藥物分子，從而有望大大加速藥物發現的進程。

例如：借助本次方法王健純等人將一個手性分子的合成路線從六步精簡為兩步，並且完全無需使用昂貴的當量手性試劑。

與其他方法相比，本次方法還能將催化劑固定在電極上，僅需通電、而不需其他化學試劑，原子利用率理論上可以達到 100%。

同時，本次方法具有簡單、綠色、易提純等優點，很有希望加速藥物開發的進程。

一直以來，埃隆·馬斯克（Elon Musk）的一句名言一直激勵著王健純，那句話是：「最難找到的是簡單的解決方案，複雜的解決方案相對容易尋找。」

王健純對這句話的理解是：越是簡單（未被發現或未受重視）的策略，越有可能和其他策略組合，從而能夠解決之前難以解決的問題。

因此對於本次成果他感到非常欣慰，因為「電化學循環去消旋化」正是一個簡單且有效的策略。

從「左手無法與右手重合」說起

而要想理解本次策略，就得從手性說起。手性——是自然界的一種基本屬性。就像左手無法與右手重合，手性分子也不能與其鏡像重合。

借鑒於左右手的稱呼，人們將它們稱為 R 和 S 構型。事實上，許多藥物分子都具有手性。通常一個構型是有效的，而另一個構型則可能是無效的甚至含有毒性。

拆分，是藥物的常用合成方法之一。如果需要 R 構型，就必須丟棄一半的 S 構型分子，因此效率最高只能達到 50%。

那麼，該如何提高這一效率？假設能將 S 構型轉化為 R 構型，那麼效率就能提升至 100%。而這正是近年來的一個研究熱點——「去消旋化反應」。

微觀可逆性，是研究去消旋化的最大難點。它指的是：如果 R 構型能夠變成 S 構型，那麼在相同的催化條件之下，S 構型也能變成 R 構型。

最近有研究發現：利用光催化的激發態化學，可以打破這種微觀可逆性。

這背後的基本原理是：正反應通過激發態實現，而逆反應則通過基態實現。兩者互相正交，從而可以打破微觀可逆性。

然而，如果按照這種邏輯來推理，光化學——似乎是打破微觀可逆性的唯一一個例外。

那麼，能否不通過激發態？電催化能否打破微觀可逆性？這個問題正是王健純開展本次研究的初始動力。

值得一提的是，2023 年清華大學羅三中教授在一篇綜述論文中曾展望道：「電催化和磁場催化，有潛力拓展去消旋化的邊界。」

「彷彿找到拚圖中的最後一塊拚板」

事實上，還在美國做博士後研究的時候，王健純就一直在思考：如何將博士期間的有機方法學研究背景和博後期間的電催化研究背景結合起來。

在芝加哥大學讀博期間，他對催化劑設計和構效關係有了深入理解；在加州理工學院做博士後期間，他又對電化學的表面化學有了一些理解。

因此，在選擇有機電催化這一方向時，他特別關注電極的表面過程。

也正因此，讓他注意到了「化學修飾電極」這一領域。而這一領域恰恰也是此前有機化學家們相對不太關注的領域。

回國獨立建組之後，王健純希望能通過自己的研究，展示「化學修飾電極」在有機合成中的獨特優勢，於是選擇「逆熱力學反應」作為團隊的研究方向之一。

事實上，地球上最重要的化學反應——光合作用，正是通過消耗光能來將低能量的二氧化碳和水，合成高能量的葡萄糖。

由此可見，所謂的逆熱力學反應，並沒有違反熱力學原理，而是通過巧妙利用其他能量實現的。

而本次課題之所以聚焦在去消旋化反應，是因為「熵的減少」也是他所關注的「逆熱力學反應」之一。

有趣的是，此前人們僅能通過光能實現去消旋化反應，並未通過電能實現這一反應。

對此，研究者們通常解釋稱：光催化可以實現激發態過程，從而與基態過程互不幹擾。

但是，王健純所想的是：是否真的像此前文獻所講的那樣，一定需要激發態才能實現這種互不幹擾？

由於他一直對化學修飾電極十分感興趣，因此他開始設想：能否利用化學修飾電極來解決這個問題？

原因在於：陰陽兩極是天然分離的狀態，而通過修飾電極就能實現互不幹擾的完美狀態。

對於這一想法，王健純用「直覺性」一詞來形容。而在實際研究中，他和團隊則從物理化學的原理角度出發，通過補全邏輯鏈條來完整地闡述上述問題。

通過理論分析，他們發現解決這一問題的關鍵在於：要同時兼顧負氫性和還原電勢這兩個物理量的兼容性。

調研前人文獻之後，他們發現這兩個量之間存在線性關聯，故能從理論上解釋它們無法同時兼容的原因。

「值得一提的是，當我們找到這篇平時很少有人關注的理論論文時，彷彿找到了拚圖中最後一塊拚板，給我們帶來了莫大的喜悅。」王健純說。

接下來，則要驗證每個步驟的可行性。由於本次研究涉及到陰極反應和陽極反應這兩個截然不同的反應，因此他們開始針對兩者進行平行探索。

然後，則要驗證關鍵想法的正確性。期間，他們將之前單獨驗證的結果串聯起來，將陰陽極的反應結果融合，借此證明了本次策略的可行性。

進而將這一策略用於各種二級醇分子的合成，包括用於備受關注的生物活性分子的合成之中。

通過此，王健純發現本次策略可以極大地拓展反應的適用範圍，並通過實驗證明這一策略具有材料催化劑用量低、可回收等優勢。

祝呈捷是第一作者，王健純擔任通訊作者 [1]。

圖 | 相關論文（來源：Nature Catalysis）

王健純補充稱，去消旋化反應本身是一個極具趣味性的反應。如能拓展本次策略的應用範圍，或許會有更多令人興奮的應用場景。

同時，由於化學修飾電極可以通過物理手段實現分離，因此利用這一特點將能實現其他逆熱力學過程。

最後，他希望能夠深入探究化學修飾電極在機理上的其他優勢，從而實現更多有趣的化學過程。

1.Zhu, CJ., Yang, X. & Wang, J. Electrocatalytic cyclic deracemization enabled by a chemically modified electrode.Nat Catal (2024). https://doi.org/10.1038/s41929-024-01189-2

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