中國AI製藥成果登Nature子刊：分子模擬設計糖尿病藥物，效果優化2-3倍

08月08日 12:51 新浪網 news-china-auto-hilite

明敏發自凹非寺

量子位 | 公眾號 QbitAI

AI輔助製藥，找到傳統方法難以發現的關鍵鹽橋，激動劑活性直接提升2-3倍！

一項來自中國團隊的研究，登上Nature子刊Scientific Report。

它研製出的雙靶點激動劑可被應用於治療二型糖尿病和肥胖症。

不僅活性更高，而且在血漿中的半衰期也更長，即可作用更長時間。

該激動劑已在小鼠和獼猴身上進行實驗，驗證其具有治療二型糖尿病和肥胖症的潛力。

而能夠發現這一關鍵鹽橋，AI在其中功不可沒。

用AI模擬生物機制

GLP-1R（胰高糖素樣肽-1受體）和GIPR（依賴葡萄糖的胰島素促進多肽受體）是治療二型糖尿病和肥胖症的「明星靶點」。

被炒得沸沸揚揚的司美格魯肽(Semaglutide)，正是一種GLP-1R激動類藥物。

不過司美格魯肽上市後暴露出了比較嚴重的副作用，比如導致肌肉含量下降、出現基礎代謝問題、腸道副作用等，甚至長期服用還可能導致抑鬱。

這意味著，該領域還有非常大的探索價值和提升空間，治療藥物還需要不斷迭代。

本項研究正是出於這一目的進行。

以往研究表明，替爾泊肽（Tirzepatide）是一種已顯示出在血糖和體重控制方面優於選擇性GLP-1R激動劑的雙重激動劑肽。

它具有臨床效果，但是其結構基礎和部分激動活性仍有待進一步研究。

本項研究使用分子動力學模擬，發現非乙酰化Tirzepatide與GLP-1R/GIPR在K20位點形成的關鍵鹽橋能夠起到穩定靶點激活態構象的作用，這一特徵在雪藏電鏡結構中未被觀察到。

而Tirzepatide在K20位點引入的酰化側鏈則會破壞這一鹽橋作用，造成酰化修飾後的Tirzepatide激動活性下降。

基於這些發現，團隊開發了一種優化策略，通過重新定位乙酰化側鏈來增強激動劑活性。

值得關注的是，研究中使用的分子動力學模擬，正是利用了AI算法實現。

在2022年，該團隊發佈了名為Movable Type的絕對結合自由能算法軟件。它配合分子動力學模擬，可以用來提高生物分子自由能計算的準確性和效率。

基於該核心算法而來的數據及算法平台，能夠模擬微觀世界中疾病靶點的柔性機制和構象變化規律，他們還給該平台起了一個更通俗易懂的名字——分子電影技術。

它基於演繹法技術路線。和常見的統計學路線不同，這種方法不是利用高通量篩選暴力窮舉出合適的分子結構。而是基於量子力學、物理模型等，讓AI計算推導出相應的結果。

研究團隊解釋，這就好比天文學，科學家可以通過公式計算出天體運行的複雜變化，模擬軌道運行、捕捉到行星相遇點等。微觀世界下，各種分子原子也好比一個個天體，可以借助物理模型計算它們之間的相互作用。

由此帶來兩方面好處：

第一、相較於傳統結構生物學實驗方法，這種利用AI的方法能夠動態還原分子作用的過程。

X射線衍射、雪藏電鏡等實驗手段能做到的還只是將生物分子近天然狀態下某一時刻的三維結構進行呈現，如果分子的運動柔性比較大，「單幀」的呈現可提供的信息非常有限。

AI解析則能通過模擬的方式，更完整模擬呈現分子構象變化和相互作用的過程，這也是為何該方法的別稱為「分子電影技術」。

第二、相較於統計學路線的AI製藥方法，這種方法不是僅從海量數據中總結規律，而是讓AI更深入理解生物、化學、物理等方面模型，從而可以讓生成結果更具可解釋性，這更滿足生物製藥領域對底層機制深入瞭解的需求。

同時，演繹法的技術路線效率也更高。據介紹，本項研究僅從10個化合物設計方案中就找到了目標。而傳統實驗方法可能需要數千次的嘗試。

整個實驗流程大致如下：

先通過分子動力學模擬軟件來模擬Tirzepatide與GLP-1R和GIPR的相互作用。基於結果重點分析了K20位點的鹽橋形成和乙酰化側鏈對靶點激動活性的影響。

然後基於模擬結果設計出BGM0504，該化合物通過改變乙酰化側鏈的位置來優化與受體的相互作用。

體外實驗部分，對BGM0504進行cAMP積累實驗，以評估其對GLP-1R和GIPR的激動劑活性。並使用Bio-Layer Interferometry (BLI)技術測試了BGM0504與人類血清白蛋白（HSA）的結合親和力。

然後在db/db小鼠（一種二型糖尿病模型）中評估BGM0504的體內藥效，包括血糖控制、胰島素水平、體重和食物攝入等。在STZ + HFD誘導的C57 BL/6小鼠（另一種2型糖尿病和NASH模型）中評估BGM0504對糖尿病和NASH的治療效果。

進一步在Sprague–Dawley（SD）大鼠和獼猴模型中對BGM0504進行藥代動力學評估，包括通過靜脈注射和皮下注射給藥後的血漿清除率、分佈體積、半衰期和生物利用度。

最後再進行組織學評估、生化分析以及數據和統計分析等。

研究表明，在體外實驗中，BGM0504在激動GLP-1R/GIPR方面的活性是Tirzepatide的2至3倍，具有更低的EC50值，這表明了其更高的生物活性。

體內藥效上，BGM0504顯示出比Tirzepatide更好的降低血糖和胰島素水平的效果，並且能夠顯著減少體重和食物攝入。

同時在SD大鼠和獼猴模型中的藥代動力學研究表明，BGM0504具有延長的半衰期和較高的血漿暴露量，這為其作為長效藥物的潛力提供了支持。

因此BGM0504是一個有前景的長效GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑，在治療2型糖尿病和肥胖症方面顯示出優越的療效，並且在NASH模型中也表現出改善肝功能和血脂水平的潛力，值得進一步的臨床研究和開發。

更值得關注的是，研究中所採用的技術模式，已經在產業中落地應用並取得進展。

據瞭解，該團隊目前已和全球50多家藥企達成合作，有2種藥物進入到臨床三期，3種藥物也已開始臨床試驗。

這些進展背後，都有一個共同的名字：予路乾行。

予路乾行是誰？

予路乾行創立於2021年底，公司總部base蘇州，是國尼馬有的利用分子模擬進行藥物開發的初創企業。

創始人鄭錚有著深厚的藥物開發背景，是AIDD（AI Drug Discovery & Design）領域專家。

他本科就讀於北京大學藥學系，後赴佛羅里達大學攻讀化學博士學位，師從計算化學領域頂級專家、高引學者Kenneth Merz教授。他曾任Quantum Bio藥物設計軟件公司資深科學家，現在還是武漢理工大學教授、博士生導師。

2021年，鄭錚正式回國創業。

當時的生物醫藥行業正處於快速變化中。全球共有84種新活性物質（NAS）上市，創歷史新高。新興生物製藥公司在研產品大約有4700種，佔研發總管線的65%。

AI和機器學習在藥物設計中的應用也越來越廣泛。AlphaFold2宣佈開源，成功掀起AI預測蛋白質結構熱潮，全球AI製藥行業融資總額超220億美元，其中中國發生49起，共計127億人民幣。

但予路乾行的創立並不僅僅是因為看到了趨勢和熱度。

鄭錚表示，在學生時代就意識到藥學行業最終極的意義在於落地應用。

從2000年到現在，生物醫藥領域有一些標誌性的重大事件。其一是薛定諤公司的藥物發現完整軟件包上市，它極大地推動了計算化學和分子模擬技術的發展，提高了科學研究和藥物開發的效率和成功率，讓生物醫藥來到了全新時代。

其二是英偉達推出CUDA，將GPU強大的計算能力引入到科學領域、加速計算機模擬計算，讓行業的效率進一步提升。

後面隨著AI技術、計算技術不斷髮展，利用計算機模擬進行藥物開發的趨勢越來越明顯。2020年，主打通過先進計算方法設計藥物的薛定諤公司成功上市，成為行業內首家上市的計算藥物研發公司。

鄭錚在讀博期間，深耕分子模擬的力場開發和采樣算法研發領域，所開發的GARF力場引入量子力學精度的AI模型，大幅提升了運算精度；所開發的Movable Type自由能算法分別申請了美國和國際專利，並授權給一家美國CADD軟件公司進行商業化。在回國創業前，鄭錚主導了Movable Type算法軟件的開發，該軟件在多家大型藥企內部的同類軟件測試中勝出。這一算法不僅得到了1981年盧保化學獎得主羅德·荷夫曼的認可和推薦，還獲得了美國全球藥物設計算法挑戰賽第二名。

除了鄭錚本人外，予路乾行的核心團隊均有著深厚的生物製藥、化學背景。

首席科學家Kenneth Merz教授是美國密歇根州立大學超算研究中心院長，全球首個解析式物理大模型「Amber力場」的發明人，化學信息學國際頂級期刊 J. Chem. Inf. Model 主編，美國化學協會（ACS）計算機與化學部主席，理論化學、計算生物學領域全球頂級專家。近10年連續被科睿唯安（Clarivate Analytics）評為計算化學與計算生物學領域全球高被引科學家。