來自BMS，FDA批準35年來首個精神分裂症藥物，預計10月底上市

精神分裂症可引起精神病症狀，包括幻覺（如幻聽）、難以控制自己的思想和懷疑他人。它還可能與認知問題以及社交互動和動機困難有關。在全球範圍內，精神分裂症是導致殘疾的 15 大原因之一。患有精神分裂症的人在年輕時死亡的風險更大，近 5% 的人死於自殺。 

自 20 世紀 60 年代以來，抗精神病藥物一直用於治療精神分裂症，其作用是阻斷大腦中的多巴胺信號。但這類藥物在安全性方面會帶來嚴重後果 ，包括鎮靜、運動障礙和荷爾蒙變化。

近日，FDA 批準百時美施貴寶（BMS）的首創藥物 KarXT（現稱為 Cobenfy）用於口服治療成人精神分裂症。Cobenfy 是首個用於治療精神分裂症的毒蕈堿激動劑，35 年前 FDA 批準 Clozaril（氯氮平）作為該適應症的最後一種治療藥物。

KarXT 是同類首創藥物，結合了 Xanomeline（一種雙重 M1 和 M4 偏好的毒蕈堿受體激動劑）和曲司氯銨（一種不會明顯穿過血腦屏障、主要作用於外周組織的毒蕈堿受體拮抗劑）。

（來源：新聞通稿）

KarXT 的治療方法是雙管齊下的：xanomeline 靶向 M1 和 M4 毒蕈堿受體，激活這兩種受體已被證明可以減輕精神分裂症症狀，而曲司氯銨則可減輕激活該通路引起的副作用，如心血管問題和唾液和淚液分泌增加。此外，由於毒蕈堿受體不在關鍵的大腦區域表達，患者可以避免許多與經典多巴胺類藥物相關的副作用。

該藥物系 BMS 於 2023 年 12 月斥資 140 億美元收購自 Karuna Therapeutics。此後，BMS 報告了第三項註冊研究的積極結果，表明 KarXT 顯著且具有臨床意義地改善了症狀嚴重程度。

FDA 批準 Cobenfy 是基於 EMERGENT 臨床項目的數據，該項目包括三項安慰劑對照的療效和安全性試驗以及兩項開放標籤試驗，評估 Cobenfy 長達一年的長期安全性和耐受性。在 EMERGENT-2 和 EMERGENT-3 的 3 期試驗中，Cobenfy 達到了其主要終點，與安慰劑相比，其精神分裂症症狀顯著減少，以從基線到第五週的陽性和陰性症狀量表 (PANSS) 總分變化來衡量。在 EMERGENT-2 和 EMERGENT-3 試驗中，與安慰劑相比，Cobenfy 在第五週時使 PANSS 總分分別降低了 9.6 分、8.4 分。在 EMERGENT-2 試驗中，Cobenfy 顯示出從基線到第五週的病情有統計學顯著改善，這是通過臨床總體印象 – 嚴重程度 (CGI-S) 評分（試驗中的次要終點）來衡量的 。

至於安全性，Cobenfy 在一項試驗中顯示高血壓發生率增加——治療組為 6%，而安慰劑組為 2%。

早在 20 世紀 90 年代，就有幾家公司放棄了毒蕈堿類藥物項目，原因是這些藥物會產生心血管問題以及增加唾液和淚液分泌等副作用。

但 Karuna Therapeutics 的聯合科學創始人Jeffrey Conn 指出，KarXT 中的曲司氯銨成分可確保其耐受性。「曲司氯銨可以阻斷 xanomeline 的外周副作用，這使得臨床醫生能夠提供有效劑量，同時最大限度地降低單獨使用 xanomeline 時觀察到的副作用的嚴重程度。」他是範打比爾特大學藥理學名譽教授 ，目前專注於下一代毒蕈堿化合物。他的實驗室正在研究變構調節劑，這種調節劑對單個毒蕈堿亞型「非常特異」，「完全避免了導致這些副作用的外周受體。

處方信息包括警告，Cobenfy 可能導致尿滯留、心率加快、胃蠕動減少或面部和嘴唇血管性水腫（皮下腫脹）。不建議輕度肝功能不全患者使用 Cobenfy。已知肝功能不全的患者不應使用。還存在肝損傷風險。如果患者出現嚴重肝病的跡象或症狀（包括皮膚或眼白髮黃、尿液呈深色以及不明原因的瘙癢），應停止使用 Cobenfy。Cobenfy 主要通過腎臟排泄，不建議中度至重度腎功能不全患者使用。

Cobenfy 最常見的副作用是噁心、消化不良、便秘、嘔吐、高血壓、腹痛、腹瀉、心動過速（心跳加快）、頭暈和胃食管反流病。 

BMS 計劃在大約一個月後將 Cobenfy 推向市場，預計該產品將於 10 月底上市。

「在和 Karuna 的交易結束後，BMS 就立即將整個 Karuna 商業化團隊轉移了過來，」BMS 首席商業官 Adam Lenkowsky 透露。鑒於新型精神分裂症治療藥物的匱乏，BMS 正將其藥物的可及性放在首位，並指出政府支付方在精神分裂症藥物的覆蓋範圍中發揮著關鍵作用。

到目前為止，保險公司的回應非常積極。BMS 預計將在 12 到 18 個月內讓 Medicare 和 Medicaid 覆蓋約 80% 的 Cobenfy 覆蓋率。

值得注意的是，再鼎醫藥擁有 KarXT 大中華區開發、生產及商業化的權益。據再鼎醫藥披露的信息，有望於 2024 年到 2025 年上半年獲得研究的關鍵數據，並在中國內地提交 KarXT 用於精神分裂症的新藥上市申請。

參考鏈接：

https://news.bms.com/news/corporate-financial/2024/U.S.-Food-and-Drug-Administration-Approves-Bristol-Myers-Squibbs-COBENFY-xanomeline-and-trospium-chloride-a-First-In-Class-Muscarinic-Agonist-for-the-Treatment-of-Schizophrenia-in-Adults/default.aspx