挑戰傳統免疫學固有認知：科學家揭示腫瘤免疫療法新機制，參試小鼠成功抵抗二次腫瘤接種

「這次連發兩篇 Nature 論文，說明大家通過不同的技術手段、實驗模型和研究過程得到了一致的結論，即 Type-2 免疫反應在維持長期治癒的抗腫瘤免疫反應中起著關鍵作用。

如果沿著一條正確的道路一定是越走越寬，也會有更多人接受這些新理論，並使用這些新理論指導藥物研發。」萊芒生物董事長、瑞士洛桑聯邦理工學院唐力教授表示。

對於相關論文，審稿人評價稱這為癌症免疫治療領域帶來了重大發現，有望大幅推動細胞治療領域的發展，並將對免疫治療領域產生深遠影響。

反傳統 Type-2 免疫作用帶來的啟發

當前，以免疫檢查點阻斷劑和細胞療法為代表的腫瘤免疫療法，為治癒腫瘤帶來了希望。然而，臨床上大多數癌症患者在接受免疫治療後並未獲得理想的預後效果。

一個核心原因在於人們對腫瘤免疫反應的認識仍不夠全面，很大程度上局限於「Type-1 免疫是主要抗腫瘤免疫反應」這一傳統觀點。

傳統的腫瘤免疫治療思路主要集中在如何激活或增強 Type-1 免疫反應。

然而，一些最新研究發現 Type-2 免疫相關的免疫細胞和細胞因子並非像傳統觀點所認為的那樣能夠促進腫瘤生長。

相反，在某些臨床前腫瘤模型和臨床試驗中，它們展現出顯著的抗腫瘤效果。

這種反傳統 Type-2 免疫作用的發現，啟發著唐力等人思考著一個更為宏大的問題：即 Type-2 免疫能否與 Type-1 免疫發生協同作用、而非互相拮抗？

考慮到當前的腫瘤免疫療法以 Type-1 免疫為基礎，因此對於這一問題的答案不僅會直接影響到如何提高免疫治療的臨床效果，也能為腫瘤免疫療法的設計提供全新思路。

Type-2 免疫，它由多種免疫細胞和細胞因子構成，是一個非常複雜的免疫網絡。

針對此，唐力攜手浙大百人計劃研究員&萊芒生物聯合創始人郭雨剛以及即將入職中國科學院杭州醫學研究所擔任研究員的馮兵博士，從能起到關鍵作用的 Type-2 細胞因子入手開展了上述研究。

借此發現在體外實驗中，作為最典型的 Type-2 細胞因子 IL-4 能夠有效地增強 CD8+T 細胞的腫瘤殺傷能力，並能抑制 T 細胞的凋亡。

考慮到 IL-4 細胞因子本身的半衰期較短，在體內難以持續發揮作用，為此他們設計了一個 IL-4 的融合蛋白 Fc-IL-4。

在體外確認其具有活性的前提之下，課題組研究了它對於 Type-1 免疫療法的抗腫瘤效果的影響。

首先，他們在小鼠腫瘤模型中考察了 Type-2 細胞因子 Fc-IL-4，對於 Type-1 細胞療法以及免疫檢查點阻斷療法的影響。

結果十分令人意外：在多種同源實體腫瘤模型中，Type-2 與 Type-1 免疫聯合療法均表現出強大的抗腫瘤效果，並能激活持久的免疫記憶。

在 Raji 人淋巴瘤的 NSG 小鼠模型中，通過 Fc-IL-4 與 CD19-CAR-T 細胞療法聯合使用，也能成功清除大部分腫瘤。

同時，實驗結果表明 Type-1 和 Type-2 免疫可以發揮協同的抗腫瘤作用。

通過深入探討背後的相關機制，其發現 Fc-IL-4 能夠直接作用於終端耗竭 T 細胞，通過增強其糖酵解代謝水平來維持其持久的抗腫瘤活性。

此外，T 細胞耗竭是 T 細胞分化過程中不可避免的事件。一旦發生該類事件，耗竭的 T 細胞很難被重新激活，而這也是當前免疫療法面臨的主要難題之一。

但是，本次發現為重新激活這群 T 細胞、以及更好地利用它們的抗腫瘤潛力提供了新策略。

該團隊表示 T 細胞代謝決定著 T 細胞命運，在逆轉耗竭 T 細胞功能中起著重要作用。

此次研究以及之前的研究都表明：代謝重編程策略有望在臨床上顯著提升免疫治療的抗癌效果。

而本次研究也初步回答了上述問題：即 Type-2 免疫因子尤其是 IL-4，確實可以增強現有的以 Type-1 免疫為主的免疫療法。

這給人們帶來的啟發是：腫瘤免疫治療不能僅僅依賴激活 Type-1 免疫，還需要重新評估 Type-2 免疫在癌症治療中的作用，以便開發出更高效、更持久的腫瘤免疫療法。

總的來說，本次研究揭示了 IL-4 在激活 CD8+T 細胞中的新作用，其中 Fc-IL4 對於抗腫瘤活性的增強尤其令人驚訝。

利用 Type-2 免疫來增強腫瘤免疫治療療效，是一種「反常識」的做法，但卻取得了不錯的結果。這也讓課題組為自己在一個又一個腫瘤模型中取得的突破性療效而感到高興。

然而，在面對同行質疑和大眾不解時，他們也深深感受到人們對於 Type-2 免疫「不利」的刻板印象。

有時即使拿出大量的實驗證據和臨床結果，依然始終無法消除一些刻板印象。不過，此次兩篇 Nature 論文的順利發表也充分說明了本次研究的有效性。

其中：

馮兵和美國耶魯大學白誌亮博士是共同第一作者，唐力、郭雨剛、以及耶魯大學樊榮教授擔任共同通訊作者。

圖 | 相關論文（來源：Nature）

耶魯大學白誌亮博士和馮兵是共同一作，樊榮、美國費城兒童醫院史提芬 A. 格魯普（Stephan A. Grupp）教授、美國克里夫蘭診所 J. 約瑟夫·梅倫霍斯特（J. Joseph Melenhorst）教授、美國賓夕法尼亞大學卡爾 H. 玖恩（Carl H. June）教授、唐力擔任共同通訊作者。

圖 | 相關論文（來源：Nature）

唐力表示：「和樊榮老師的合作開始於我們互相訪問時不經意間的討論，訪問之後才意識到我們都在研究同一個 topic。奇妙的是，雖然事先沒有商量，而且研究方法迥異，但是得出的結論竟然高度一致。」

不過，Type-2 免疫在腫瘤免疫治療中的相關研究，尤其是這兩項研究中反傳統的作用以及顛覆性的療效，依舊處於初始探索的階段。

許多 Type-2 免疫相關的免疫細胞和細胞因子的具體作用和機制研究還有待深入發掘。此外，他們也會快速推動臨床應用，以期早日造福癌症患者。

已成立公司研發新型腫瘤免疫治療藥物

如前所述，唐力和郭雨剛分別是萊芒生物的董事長和聯合創始人。該公司是一家處於臨床階段的免疫代謝治療藥物研發公司，基於免疫代謝重編程和前沿 AI 技術，專注於研發和生產新型腫瘤免疫治療藥物。

目前，其已擁有「代謝重編程大分子平台」「代謝增強細胞治療平台」「Al 超級因子平台」這三項核心技術。

代謝重編程大分子平台，可用於開發重組蛋白藥物、抗體藥物、活性多肽、核酸藥物等多種藥物。

其中，該平台開發的一款重組蛋白候選藥物 IL-10-Fc，不僅在多個動物模型中展現出對於實體腫瘤的治療潛力和安全性，還被證明能夠提升免疫細胞治療、免疫檢驗點抑製劑、免疫激動劑等多種免疫療法的療效。

其技術原理在於通過促進終末耗竭 T 細胞的氧化磷酸化，從而實現細胞代謝重編程。同時，其作用機理有別於通過影響前體耗竭 T 細胞的 PD-1 抗體，因此可以實現腫瘤治療的完全響應。

代謝增強細胞治療平台，通過將萊芒生物的 Meta 10 技術升級為 Meta 10C，從而能夠運用到人類免疫細胞上，並能顯著提高免疫細胞治療的療效。

基於 Meta 10C 該公司已經開發出代謝增強型 CAR-T、TCR-T、TILs、CAR-NK 等治療藥物，並在多個小鼠實體腫瘤模型、肺癌轉移模型以及人類腫瘤的動物移植瘤模型中展現出不錯的治療效果。

據該公司介紹，代謝增強型 CAR-T 已和浙江大學附屬第一醫院黃河教授等多個團隊開始 IIT（Investigator Initiated Trial）臨床試驗研究。

Al 超級因子平台，通過對癌症免疫療法中的生物大分子藥物進行優化設計，可以對 Meta 10 技術進行持續升級。

該平台基於萊芒生物自主訓練的描述蛋白與蛋白相互作用的深度學習模型，能夠針對蛋白突變組合進行大規模高效的虛擬篩選，從而提高目標蛋白的穩定性和對靶點的親和力。

目前，萊芒生物已經成功基於 AI 超級因子平台進行了多個在研藥物的優化設計。

通過對代謝增強因子 IL-10 的優化設計獲得了超過 5000 個優選的候選突變體，實驗表達驗證的部分序列結果均展示出了與受體極高的親和力和T細胞激活能力，相關結果也申請了中國發明專利。

1.Feng, B., Bai, Z., Zhou, X. et al. The type 2 cytokine Fc–IL-4 revitalizes exhausted CD8+ T cells against cancer. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07962-4

2.Bai, Z., Feng, B., McClory, S.E. et al. Single-cell CAR T atlas reveals type 2 function in 8-year leukaemia remission. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07762-w

排版：劉雅坤