諾獎爆冷背後，「救命藥」開發轉向？

「十一」假期後的這一週，最讓人上頭的，除了跌宕起伏的大盤，就屬越來越任性的諾獎了。

繼10月8日盧保物理學獎落在看似與物理毫無關係的「人工神經網絡實現機器學習」，10月9日，原本生理學獎或醫學獎的大熱門「蛋白預測」，又拿到了盧保化學獎。

憑藉上述兩項神操作，盧保獎又狠狠出了一次圈，吃瓜群眾紛紛調侃「物理和化學沒了」，「文學獎不會給ChatGPT吧」……

而在生命科學領域，情況雖沒這麼嚴重，也稱得上「意外」。盧保生理學獎或醫學獎「爆冷」落在了大眾非常陌生的microRNA（微小RNA，也稱miRNA）領域，GLP-1、CAR-T等「神藥」紛紛落榜，讓興奮蹲守的媒體、產業人士和科技愛好者們都撲了一個空。

要知道，miRNA領域雖然是非常有份量的研究，一度也是諾獎大熱門，但是18年前（2006年）已有類似研究獲獎，而且2022年以來的盧保生理學獎或醫學獎都授予了mRNA相關研究了。

「諾獎連續兩年都授予RNA相關的研究領域，確實是比較罕見的。」南京應諾醫藥科技有限責任公司董事長鄭維義博士告訴虎嗅。

同樣地，同一年有兩個獎項都授予人工智能領域的研究者，也開了先河。

在這些意料之外又在情理之中的獲獎者背後，科學研究，特別是生命科學研究正在走向新的階段。

miRNA憑什麼獲諾獎

諾獎這個「迴旋鏢」終於打中miRNA了。

人體內50萬億個細胞，只有2%可以轉錄成編碼mRNA（能夠生產蛋白質），其他98%只能轉錄成非編碼RNA（不能生產蛋白質）。miRNA是非編碼RNA里的「望族」，人類約三分之一的基因都是由miRNA調節的，它們幾乎參與到了所有生物學功能中。

但是miRNA的相關信息直到1993年才首次被發表出來，2000年以後就才逐漸受到科學界的重視，經過20多年發展關注熱度幾乎退盡，才終於獲得了盧保獎。如今，很多人對miRNA還是很陌生，甚至會將其與疫情期間火遍全球的新冠疫苗技術mRNA混為一談。

事實上，miRNA和mRNA也確有淵源。首先他們來自同一個「家族」——小核酸分子（由20到30個核苷酸分子串聯組成的短鏈RNA，其中mRNA是廣義的小核酸，但不具有調節功能——虎嗅注)。

「細胞能對基因活性進行精確調節，對生命體正常活動至關重要，特別是對高等生物。」病毒學專家常榮山告訴虎嗅。

多細胞生物，從原始的單個細胞，經由配子、受精卵發育到成體，每一步的實現都需要特異的基因在外部環境、時間、空間上精確表達，這種調控就需要在基因組內由複雜、精細的「非結構基因」表達的核糖核酸（RNA）來完成，除了miRNA，還有小干擾核糖核酸siRNA和shRNA等等。

這個家族的相關藥物被稱為小核酸藥物，是通過RNA干擾（RNAi，也就是讓部分遺傳信息「沉默」）發揮藥效。

當然家族成員也各有特色，比如：與mRNA不同，miRNA不編碼蛋白質；siRNA是雙鏈的，miRNA是單鏈的。

其次，mRNA和miRNA也是一對好「搭檔」。

1980年代末，在哈佛大學做首席研究員的辛捷士·安博斯和當時還是哈佛醫學院首席研究員的蓋瑞·魯弗肯，在研究一種1mm長的蠕蟲秀麗隱杆線蟲時，發現了其體內兩種基因之間存在負向調節關係。此後，為了找出背後機制，他們分別做了研究。

結果發現，lin-4基因產生了一種非常短的RNA分子，雖然沒有生產蛋白質的代碼，但是可以抑制另一個基因lin-14。

更多研究顯示，這種非常短的RNA（也就是miRNA），並沒有抑制lin-14基因產生mRNA，而是通過與其mRNA上的部分片段結合，使其無法生產相應蛋白質。他們也正是因此獲得了諾獎。

有趣的是，這樣的調節作用不是「一對一」的，是「多對多」的。按照諾獎委員會的發文，一個miRNA可以調節多個不同基因的表達，一個基因可以被多個miRNA調節，從而協調和微調整個基因網絡。另有研究顯示，單個miRNA可以調控的基因數量甚至可以超過100個。

近年來針對哺乳動物miRNA-mRNA調控網絡的研究發現，miRNA和mRNA網絡的平衡對健康至關重要，一旦平衡被打破，就可能導致腫瘤、阿爾茨海默病等疾病的發生，還與人類器官衰老有關。研究者認為，人為控制miRNA的量使其與mRNA平衡，是治療疾病的新路徑。

現在已經發現並有記錄的人類基因編碼的miRNA就有1917種，這背後是一個非常龐大的調節網絡。

「一些難治疾病，更可能從這類藥物中獲益。」鄭維義告訴虎嗅，許多罕見遺傳病涉及特定基因表達異常，miRNA藥物通過直接調控這些基因或其下遊通路，具有高度特異性。

總體來說，miRNA 藥物由於能夠廣泛調控多個基因、通路以及其更加精準的靶向性，在一些複雜的、多因素導致的疾病中展現了獨特的治療優勢。這種多途徑調節的能力使得miRNA在目前難以治療的疾病領域（如癌症、神經系統疾病）具有巨大的應用前景。

除了藥物，研究者們也在嘗試將miRNA用於腫瘤早篩等疾病預防領域；基於植物miRNA可以進入人體細胞參與調節基因的理論，甚至有不少中醫藥研究者在試圖用miRNA，來解開中藥調節人體機能的奧秘。

正如諾獎委員會官網所說，miRNAs的開創性發現出乎意料，並揭示了基因調控的新維度。在其背後，生命科學，乃至整個科學界，都在向更加複雜的方向發展。

向難治疾病發起挑戰

在生命科學領域，除了AI這樣有力的工具，方向也非常重要。miRNA似乎是一個很好的突破口。它「多對多」的、令諾獎委員會都感到「驚訝」的基因調節機制，可將疾病治療提升到了新的高度。

「這種多重通路的基因調控，稱得上是疾病治療的終極手段了。」鄭維義告訴虎嗅。

從這個意義上講，諾獎也算是在為徹底攻克難治疾病，向生命科學界吹響集結號了。

人類對抗疾病的能力在過去幾十年里快速達到一個又一個的巔峰，平均壽命翻倍了，但是瓶頸也在顯現——全球已有藥品超過20萬種，但是仍然有超過10000種疾病，約佔所有疾病的90%以上，沒有有效的治療方法。除了罕見病，還有3000多種常見病。

隨著老齡化問題的加深，越來越高發的阿爾茨海默病、帕金森病等神經系統相關疾病，心腦血管等退行性疾病，糖尿病等代謝類疾病，類風濕性關節炎、腫瘤等與免疫相關疾病，都成了令全球各國頭疼的頑疾。

數據顯示，全球範圍內，僅心腦血管疾病每年就會導致1700多萬人死亡；在美國，糖尿病早在2003年每年消耗的醫療費用就超過了千億美元。

這些疾病的發病機制，已經無法用單一靶點解釋。同時，應用傳統新藥研發方式，成功率也降到了2%以下。這一切都指向，生命科學研究，需要有更高效的解決方案出爐。

miRNA的「同族兄弟」siRNA、ASO（反義寡核苷酸，為人工設計的小核酸）等，都已經有至少20種藥物獲批了。這些藥物在很多難治疾病領域實現了零的突破，比如前兩年因為「靈魂砍價」而聲名大噪的諾西那生鈉，就是ASO藥物，它是全球首個SMA（脊髓性肌萎縮症，一種神經肌肉病）治療藥物。

相比之下，miRNA憑藉多目標調節的優勢，被認為更具潛力。如前所述，miRNA不僅與單基因相關的罕見病有關，也與複雜難治的常見病有關，也有調節衰老的作用，有望延長人類的健康生存壽命。