科學家開發T細胞免疫療法，為治療中樞神經系統創傷性損傷提供新方案
近日，美國聖路斯華盛頓大學醫學院團隊開發了一種基於 T 細胞受體的自身免疫性 CD4+T 細胞療法，可用於治療脊髓損傷，並通過 mRNA 介導的短暫 T 細胞受體（TCR，T cell receptor）表達來最小化潛在的副作用。
這項研究為因交通事故、不慎墜落或運動事故引起的中樞神經系統（CNS，central nervous system）創傷性損傷帶來新的希望。
實際上，這類事故已造成全球數百萬患者運動與感知能力的喪失，為個人與社會造成極大的困擾和負擔。但當下有效的治療方法仍然難以實現。
在中樞神經系統遭到損傷後，損傷部位會被大量外周免疫細胞所浸潤，包括 T 淋巴細胞。但迄今為止，對於這些內源性 T 細胞在損傷部位的作用及其抗原特異性的全面理解仍然缺乏。
之前的研究顯示，針對自身抗原的 CD4+T 細胞在 CNS 損傷後能可能具有保護神經元的作用，但這些自身免疫性 T 細胞的長時間激活具有引發自身免疫疾病的風險。
該研究首次嘗試利用 CD4+T 細胞療法來治療中樞神經系統損傷，並提供了一種基礎的治療模式，有望治療其他中樞神經系統損傷和神經退行性疾病。
相關論文以《針對中樞神經損傷的工程化 T 細胞療法》（Engineered T cell therapy for central nervous system injury）為題發在 Nature 上 [1]。
圖丨相關論文（來源：Nature）美國聖路斯華盛頓大學醫學院博士後高文青和博士後 Min Woo Kim 是共同第一作者，高文青和莊拿芬·基普尼斯（Jonathan Kipnis）教授擔任共同通訊作者。
研究伊始，該團隊主要基於小鼠模型探討機理，並針對治療效果進行驗證。
研究人員通過將損傷部位提取出的 T 細胞進行單細胞測序與 T 細胞受體（TCR）測序，發現了損傷部位 T 細胞的複製性擴增，側面證實了此類 T 細胞識別自身抗原的可能。
之後他們發現，在組織中浸潤的 T 細胞能夠識別神經系統內的髓鞘蛋白或源自其他神經元的蛋白質肽段。
接下來，研究團隊採用視神經損傷模型作為篩選平台，對與脊髓損傷相關的 TCR 進行功能篩選。
他們發現，經過基因重組技術表達特定 TCR 的 CD4+T 細胞展現出了對中樞神經系統的保護效果。
為了消除損傷後期因自身免疫 T 細胞持續激活而引起的潛在自身免疫反應的問題，該課題組利用電穿孔技術將表達功能性 TCR 的 mRNA 轉化入到 CD4+T 細胞內，使 CD4+T 細胞在短時間瞬時表達 T 細胞受體來實現對中樞神經系統的保護作用。
利用脊髓創傷的小鼠模型，研究人員證實經過工程 T 細胞治療的小鼠比對照組個體表現出顯著運動能力的增強。
組織病理學結果也證實在經過工程化 T 細胞治療後，損傷部位的炎症水平受到明顯控制。
此外，研究人員在利用 mRNA 重組表達 TCR 的基礎上，通過 CRISPR-Cas9 技術將內源 TCR 基因敲除的方式，來避免內源 TCR 在疾病治療時的干擾。
隨後，然究人員希望進一步瞭解將 T 細胞療法擴展至臨床治療的可行性。為此，該課題組將多位脊髓損傷患者腦脊液中的免疫細胞進行了單細胞測序分析。
測序結果表明脊髓損傷患者腦脊液中細胞類型與 T 細胞複製性擴增的結果與小鼠損傷模型保持一致。
（來源：Nature）據高文青介紹，其本科和博士分別畢業於中國農業大學和北京生命科學研究所。
圖 | 高文青（來源：高文青）在新冠疫情期間，她所在實驗室曾經歷過一次搬遷，基普尼斯教授因為工作更換，將課題組從美國維珍尼亞大學搬到聖路斯華盛頓大學。
搬遷後小鼠的養殖看護環境和實驗設備都有了一些變化。高文青一度無法重覆自己之前的實驗結果，這曾讓她非常糾結。
後來甚至連基普尼斯教授都想放棄，但是高文青還是決定再試一試，通過不斷尋找問題根源，以及一步步地優化實驗，最終完成了本課題的研究。
實際上，對於「保護性自身免疫細胞」的概念，就連高文青也在一開始持懷疑態度。因此，她最初只是抱著試試看的心態做實驗。
大約半年之後，當她第一次看到神經保護作用的實驗結果時，激動得立刻跑到導師辦公室宣佈好消息，這也讓她第一次真正感受到研究帶來的激勵和動力。
在該研究中，主要講述了免疫療法對機械脊髓損傷保護的作用。
在中樞神經受損的過程中，無論是機械損傷還是神經退行性變化，儘管它們的原因各異，但最終都有可能以類似的機制導致神經元的損傷甚至死亡。
因此，在後續的研究中，該團隊計劃拓展本次的細胞治療方案，並將探索在其他疾病模型中的治療效果。
參考資料：
1.Gao, W., Kim, M.W., Dykstra, T. et al. Engineered T cell therapy for central nervous system injury. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07906-y
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