從病毒控制到功能性治癒：多方攜手，助力2.54億乙肝感染者「擺脫疾病陰霾」

作為全球危害較大的一種傳染性疾病，當前肝炎擁有龐大的患者人群。根據世界衛生組織的報告，全球約有2.54億慢性乙肝感染者¹，每年因乙肝相關疾病導致的死亡人數高達55.5萬人²。儘管乙肝的死亡率並不算高，但每天仍有上千人死於乙肝相關的疾病³。

針對乙肝病毒的診治現狀，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院感染科主任謝青教授強調，病毒性肝炎無論在全球還是中國，均構成了重大的健康挑戰。考慮到中國病毒性肝炎的流行程度、診斷水平、治療進展及篩查覆蓋率，要在2030年實現相關目標，我們仍需克服重重困難。

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院感染科主任謝青教授

「我們仍需在病毒性肝炎的防控方面做出更多努力，包括如何有效進行篩查、診斷，如何發現患者並確保他們接受治療，以及如何在治療後進行有效管理。在臨床上實現篩查、診斷、治療和管理的一體化，將對病毒性肝炎的防控產生更大的幫助。」謝青教授指出，儘管自1997年拉米夫定等口服核苷類藥物上市以來，經過20多年的共同努力，藥物不斷更新，但目前治療手段仍然有限。口服抗病毒治療和長效干擾素等方案對慢性乙型肝炎患者而言，可以較好地控制病情。儘管我們不斷努力，但目前要更有效地清除病毒、實現功能性治癒並改善患者預後，治療手段仍顯不足。

從市場表現來看，目前，有多類創新藥物正在研發中，包括受體阻斷劑、核心蛋白抑製劑、長效干擾素以及小核酸類藥物等。其中，小核酸藥物中的小干擾RNA（siRNA）和反義寡核苷酸（ASO）因其巨大潛力備受矚目，有望在2026至2027年間成功上市。

乙肝治療的「理想終點」

HBV（乙型肝炎病毒）經母嬰、血液和性接觸傳播。長期的HBV感染會促使疾病逐步惡化，經歷慢性肝炎、肝硬化、肝癌，即俗稱的「乙肝三部曲」。

根據第四次全國乙肝血清學調查結果，我國乙肝感染患者人數已超過7500萬⁴，這一數字佔全球感染人數的約30%⁵。

在此背景下，《慢性乙型肝炎防治指南（2022年）》⁶（以下簡稱「指南」）再次強調世界衛生組織提出的「2030年消除病毒性肝炎公共衛生危害」的目標。相較於2015年，2030年慢性乙型肝炎（CHB）新發感染率要減少90%，死亡率減少65%，診斷率達到90%和治療率達到80%⁷。

對於符合特定條件的患者而言，治療的「理想終點」即為達到功能性治癒。這能最大限度地長期抑制HBV複製，減輕肝細胞炎症壞死及肝臟纖維組織增生，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC（肝細胞癌）和其他併發症的發生，改善患者生命質量，並延長其生存時間。實現上述目標的關鍵在於促使乙肝病毒基因（HBV DNA）及乙肝表面抗原（HBsAg）轉陰，從而達到長期的免疫學穩定狀態⁶。

研究指出，乙肝表面抗原轉陰，可大幅降低乙肝患者疾病進展的風險，包括使肝細胞癌的發生率從7.8%⁸降至0.6%⁹，並使肝病相關死亡率有所降低。

謝青教授介紹，在乙肝治療領域，根據臨床研究和統計數據，患者在開始抗病毒治療後，生存期可以顯著延長，甚至不影響壽命。同時，肝硬化和肝癌的風險也得到了明顯降低。然而，臨床仍面臨一個挑戰，即許多患者在病毒得到控制後，仍需長期甚至終身用藥。「在門診中，我經常遇到這樣的患者，他們長期口服抗病毒藥物，肝功能良好，病毒也得到控制，但仍然發生了肝癌。這可能是因為他們具有肝癌相關基因，或者儘管DNA複製已被控制，但仍然發生肝癌。因此，我們在患者中必須定期進行監測。」

從臨床角度來看，如何讓患者達到真正的功能性治癒？不少專家指出，可以清除表面抗原，儘量減少整合的DNA。最終的臨床結果是在現有口服抗病毒治療的基礎上再進一步。這成為了臨床醫生和眾多企業共同矚目的焦點。正是基於這樣的臨床需求，功能性治癒的概念被提出，眾多企業正不懈努力，為乙肝患者探索新的治療途徑，旨在實現從病毒控制到病毒持續監測不到，乃至達成功能性治癒的目標。

乙肝的功能性治癒對乙肝患者而言是一項艱難的任務。國家疾病預防控制中心（CDC）在2023年發佈了一個新藥研發功能性治癒的定義。即在經過抗病毒治療後，在固定療程內，患者獲得了表面抗原持續監測不到，可能伴有表面抗體的出現，DNA始終檢測不到，病毒得到控制，肝功能生化指標正常。在條件允許的情況下，通過肝穿刺進行的肝臟組織學檢查會顯示炎症得到顯著改善¹⁰。

「停藥後24周，即停藥半年後，仍能保持這種狀態，這就是功能性治癒。這也是CDC對新藥研發過程中的期望，希望停藥後仍能維持這種狀態，這就是功能性治癒的定義。」謝青教授說。

攜手探索「治癒」可能性

當前，核苷類藥物和長效干擾素是乙肝治療的常用抗病毒藥物。雖然乙肝的功能性治癒，是目前國內外慢性乙肝防治指南公認的理想治療目標，但能夠實現乙肝治癒的患者比例仍不足10%¹¹。

謝青教授介紹，目前，反義寡核苷酸（ASO）藥物已成為人們廣泛關注的小分子藥物之一，其能夠迅速降低甚至清除表面抗原。在功能性數據中，表面抗原的清除被視為一個至關重要的指標。如果存在一種能夠針對錶面抗原進行清除的靶點，那麼這將為更多患者帶來功能性治癒的希望。「我真切地感受到了患者對這些藥物的熱切期盼。」

該藥物屬於功能性治癒或小分子藥物範疇，其研發目標是針對乙型肝炎病毒生命週期中的多個靶點。經過近三十年的口服抗病毒治療歷程，臨床上對於此類新藥的需求愈發迫切。

「我一直以來都在強調乙型肝炎抗病毒治療的重要性。1997年葛蘭素史克公司開創了拉米夫定口服抗病毒治療的先河，而在功能性治癒方面，小分子藥物也有望為未來開創第二個先河。我深深敬佩企業為全球乙型肝炎患者的健康所做出的努力，他們與臨床醫生攜手合作，致力於乙型肝炎的根除，這是大家共同的奮鬥目標。」謝青教授說。

在臨床醫學專家的視角下，要實現更高治癒率則是寄希望於革命性新藥。雖然目前有些新藥仍處於概念驗證或註冊臨床研究階段，但越來越多基於新藥展開聯合用藥方案的研究正在探索中。

聚焦藥物研發，GSK副總裁、全球臨床研究與早期項目負責人Dickens Theodore表示，創新是新研發方向的核心所在。GSK始終秉持「不解決問題就絕不滿足」的理念，「雖然目前我們在乙肝治療領域已邁出重要的第一步，但我們清醒地認識到，要真正戰勝乙肝病毒，必須開發多種作用機制不同的藥物，並通過聯合用藥方案來實現病毒清除的目標。」

GSK副總裁、全球臨床研究與早期項目負責人Dickens Theodore

當前，患者所面臨的挑戰是長期治療的需求，GSK也期望能夠實現短期療程治療，使患者在治療後能夠依靠自身免疫系統持續控制病毒。GSK目前正專注於功能性治癒的研究——即在患者停藥後，血液中的乙肝病毒和乙肝表面抗原持續檢測不到¹²，患者無需接受治療也能維持病毒DNA的控制。這將使患者的生活質量得到顯著提升，因為他們的血液檢測將不再顯示乙肝陽性，也不必每日服藥來提醒自己攜帶乙肝病毒。

「我們正致力於推動整個醫療領域邁向一個新時代，在這個新時代，通過短期療程就能實現謝教授所提及的臨床獲益：降低肝癌風險和死亡率。這對GSK的研發團隊來說是一個巨大的挑戰，但我們相信我們已經開始掌握這一方向，並對未來實現這一目標充滿信心。」Dickens Theodore指出，鑒於中國在乙肝領域的重要性，GSK在乙肝藥物研發項目早期就將中國納入全球戰略。近年來，中國政府更是通過一系列創新舉措顯著提升了國際合作的效率，這使GSK全球能夠更早地與中國開展合作。這種深度合作使全球前沿研究能夠更快地將重要藥物帶給中國患者。Dickens Theodore相信，與中國研究者及專家的緊密合作，對加速創新藥物研發具有不可替代的戰略價值。

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