20年接力 上海科學家領銜揭開乙肝病毒神秘面紗 為乙肝防治「解鎖」全新路線

乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原是決定病毒入侵、複製和包裝的關鍵蛋白，也是診斷感染和評估臨床功能性治癒的重要指標。上海科技大學、清華大學、中國食品藥品檢定研究院聯合研究團隊通過自主開發的軟件，成功解析了乙肝病毒表面抗原的三維結構，揭示了其多樣形態形成的分子機制。

相關成果於香港時間今天淩晨在國際頂尖學術期刊《科學》（Science）發表。

半世紀的謎題

乙肝病毒感染是嚴重的全球公共衛生問題，世界衛生組織估算全球每年有近100萬人死於乙肝病毒感染相關疾病，而乙肝病毒感染是肝癌發生的重要病原學及疾病進展因素。

我國是世界上乙肝病毒感染負擔最重的國家，也是實現2030年消除「病毒性肝炎公共衛生危害」目標的主力軍。據估計我國目前依然有超過8000萬乙肝病毒攜帶者，其中約3000萬例被確診為慢性乙型肝炎患者。

乙肝病毒於半個世紀前在澳州被發現。1963年，美國內科與生化學家巴魯克·塞繆爾·布隆伯格博士在篩選血樣時偶然發現，在一例多次輸血的血友病病人的血液中，存在一種能夠與一個澳州土著居民的血清發生反應的沉澱抗體。布隆伯格博士將存在於後者血清中的這種作用物質稱為「澳州抗原」。此後研究發現這種抗原與輸血後肝炎有關，這是從人類血液中找到的第一種乙肝病毒抗原成分，也就是現在所說的乙肝表面抗原（HBsAg）。巴魯克·布隆伯格博士因此獲得1976年盧保生理學或醫學獎。

中國科學院院士、清華大學教授、上海科技大學特聘教授饒子和介紹，乙肝表面抗原是乙肝病毒編碼的一種十分獨特的分子，它能夠自發聚合形成形態多樣的病毒顆粒，甚至產生大量無基因組的「誘餌」亞顆粒，遠超感染性完整病毒顆粒4個數量級以上，干擾人體免疫系統，導致免疫耗竭。

在感染監測中，乙肝表面抗原是乙肝免疫檢測「大三陽」和「小三陽」的共同標誌分子；在臨床治療中，乙肝表面抗原清除是慢性乙肝臨床治癒的關鍵指標。儘管該蛋白自病毒發現以來一直備受關注，但其複雜的結構特性和多樣化的組裝形態，一直是結構生物學和病毒學長期未解的謎題。

二十年磨一劍

饒子和院士與中國食品藥品檢定研究院胡忠玉研究員自20年前即嘗試開展乙肝表面抗原結構研究，研究團隊陸續有近20位成員接力參與攻關。

2020年，師從饒子和院士的王權加入上海科技大學，承襲多年堅守，亦投入乙肝表面抗原結構研究。王權研究員帶領團隊經過5年的艱苦努力，基於對雪藏電鏡單顆粒分析理論的深刻理解和分析軟件的創新發展，憑藉獨特的軟件和算法，最終解析了乙肝表面抗原的三維結構。

這項研究成功表徵了乙肝表面蛋白及其自組裝體表現出的高度結構柔性，揭示了其在病毒粒子表面形成多樣寡聚形態的分子基礎。基於其在亞病毒顆粒表面一種典型三聚體和三種不同四聚體局部組裝模式的觀察和分析，研究團隊對球形顆粒如何延展形成更長的管狀微絲結構，以及如何與內部核衣殼相適配組裝形成完整病毒的分子機制進行瞭解讀。

論文的評閱專家評述：乙型肝炎病毒粒子的結構和形成是該領域一個非常重要、基本和長期存在的問題。這一研究不僅解決了結構生物學和病毒學領域的長期謎題，還為疫苗的優化、中和性抗體構效關係的理解提供了重要依據，特別是有望加速直接靶向病毒表面蛋白和囊膜組裝的小分子藥物以及引導表面蛋白降解的蛋白降解靶向嵌合體的研發，為乙肝防治的攻關解鎖了一條全新路線，有望推動乙肝治療進入新階段。

值得一提的是，研究開展過程中，團隊在生物樣品的製備提純、電子顯微成像、影像數據分析等方面充分協同，相互支撐，形成了多學科背景團隊協同創新的典型範式。而年輕的研究團隊敢於面對挑戰、敢於創新，是研究工作最終獲得突破的核心要素。

新民晚報記者 郜陽