突破現有合成技術局限：南科大團隊提出手性硼分子合成方法，能用於生物成像和三維顯示

近日，南方科技大學何川教授和團隊開發出一種全新的硼手性 BODIPY 分子合成方法，並展示了這些分子的光物理性質及其在手性識別等方面的潛在價值。

總的來說，這項研究解決了手性 BODIPY 及其相關染料在化學領域存在的長期挑戰，讓快速開發骨架多樣化高性能的手性染料成為可能。

具體來講：

其一，他們開發出一種模塊化的不對稱催化合成方法。該方法具有很好的普適性，所合成的硼手性 BODIPY 衍生物具有良好的產率和優異的對映選擇性。

研究中，通過利用鈀催化的鈴木交叉偶聯反應，能夠高效地在 BODIPY 骨架上引入硼手性中心。

與傳統拆分方法不同的是：在分子設計中，本方法能對硼手性中心實現精準控制，並能靈活地調節 BODIPY 骨架的取代基，從而大幅擴展硼手性 BODIPY 分子的結構多樣性。

何川表示，這種合成方法具備效率高、通用性強、對映選擇性高的特點，突破了已有合成技術的局限。

其二，他們發現本方法合成的硼手性 BODIPY 分子展現出獨特的光物理性質，比如其具有可調節的發射波長和螢光量子產率。

相比傳統的 BODIPY 分子，這些分子不僅同樣具有優異的光學穩定性，並且由於其擁有硼手性中心故能展現出獨特的手性光學性質，進而有望在手性光學器件中實現一定應用價值。

其三，他們還發現對於硼手性 BODIPY 分子來說，它可以充當一種螢光探針，從而針對手性分子進行識別。

在硼手性 BODIPY 骨架中，其所擁有的 C-Cl 化學鍵可以與親核性的氨基酸酯發生反應，並且能對 L 構型和 D 構型的氨基酸產生明顯的選擇性。

這意味著，未來有望將硼手性 BODIPY 分子用於檢測複雜生物體系中的手性分子。

其四，通過研究分子結構和反應機理，讓他們得以深入理解硼手性中心的穩定性。據何川介紹，在結構上這類四配位硼化合物容易發生硼原子的配位解離從而導致消旋化。

但是，本次合成方法能在分子之中引入特定的立體位阻，從而顯著提高硼手性中心的穩定性，進而能為設計更多的穩定手性硼化合物奠定基礎。

當前，具有圓偏振發光的手性光學功能材料，正在受到光子技術領域的關注，並有望用於光電設備、手性傳感器、三維光學成像等應用場景之中。

而該課題組研發的分子，在手性傳感、生物成像、信息加密以及固態發光材料方面具有廣泛的潛力。

基於此，未來該團隊希望這些硼手性 BODIPY 分子能在以下四個領域實現應用。

首先，用於手性傳感和分子識別。

硼手性 BODIPY 分子具有獨特的骨架結構，其由硼原子來提供手性環境，BODIPY 骨架上存在的特定反應位點，能與目標分子發生特異性的相互作用，從而實現手性識別。

此外，BODIPY 染料沒有細胞毒性，即使在複雜體系中也有望針對某一構型的特定目標分子實現特異性識別。

其次，用於手性螢光標記。

通過本方法可以在 BODIPY 骨架上引入多種具有活性的反應位點，而這些位點可以靶向特定的蛋白質。

由於 BODIPY 探針和生物蛋白質都具有手性，因此在手性環境下有望產生特異性的反應選擇性，從而實現手性螢光標記，進而為複雜生物體系的螢光成像帶來幫助。

再次，用於手性發光與三維顯示技術。

何川表示，具有圓偏振發光特性的材料，在生物探針、三維顯示、信息存儲與處理、圓偏振光發射激光器以及光催化不對稱合成等領域具有廣闊的應用前景。

然而，目前具有圓偏振光發射響應的 BODIPY 化合物數量依舊十分有限。本研究將硼手性 BODIPY 的合成方法一舉打通，讓最小的 BODIPY 骨架也能具備手性特性。

同時，他們發現部分合成的 BODIPY 化合物展現出明顯的圓偏振光發射響應性，這為上述應用前景的落地開闢了新可能，即憑藉硼手性 BODIPY 的獨特結構，其將在三維顯示、信息加密和光電材料等方面發揮較大價值。

最後，用於製備手性光催化劑。

BODIPY 具有優異的光物理性質，在被激發到三線態之後，能夠通過能量轉移或單電子轉移的方式，來讓底物實現活化，也就是說它可以充當手性光催化劑的作用。

詳細來說，當解決硼手性 BODIPY 的合成問題之後，就能進一步將其與催化活性片段加以結合，從而設計出具備硼手性的 BODIPY 光催化劑。通過硼原子的手性環境進行手性誘導，這類手性光催化劑將有望用於不對稱催化合成。

橫亙在硼手性 BODIPY 面前的「三座大山」

手性，是自然界的基本屬性。DNA、糖類、氨基酸、蛋白質等許多生物分子都具有手性。

然而，現有的螢光探針和生物傳感器大多是非手性的，無法在複雜的生物體系中精確地識別和響應手性分子。

因此，開發具有手性結構的發光材料，尤其是開發能在生物複雜體系中實現靈敏檢測的螢光探針材料，具有重要的研究意義和應用價值。

氟硼二吡咯（BODIPY），是一種由雙吡咯螯合形成的 N,N-π-共軛四配位有機硼化合物，也是一種重要的螢光染料。

憑藉優異的光物理性能、良好的生物相容性、易於合成和易於修飾等優點，BODIPY 已被用於螢光探針、生物成像、光電材料和光催化劑等領域。

但是，此前只有少量論文報導過具有硼中心手性的 BODIPY 化合物。採用催化不對稱的合成方式來實現硼手性 BODIPY 的合成一直以來面臨著三大挑戰：結構多樣性受到限制、有效的合成方法稀缺、四配位硼構型不穩定導致硼中心手性立體選擇性難以控制。

基於此，如何開發一款高效的催化不對稱方法，以便打造結構多樣性的硼手性 BODIPY，成為了何川團隊在本次研究中的目標。

科研之良方：靈活變通和學科互補

研究伊始，針對手性光學材料的研究現狀和 BODIPY 分子在光化學中的應用，何川等人進行了充分調研，由此意識到硼手性 BODIPY 具有巨大的潛在應用價值，特別是在手性識別和手性發光這兩個領域大有可為。

但是，如前所述對於合成硼手性 BODIPY 分子來說，始終存在一些重大挑戰尚未克服。因此，他和團隊認為開發一種高效、快捷的合成方法，將是解決這一問題的關鍵。

這時，擺在他們面前的首要目標便是：為硼手性 BODIPY 開發出一條高效的合成路徑。後來，他們設計了這樣一則核心策略：即通過去對稱化反應，在 BODIPY 骨架上引入手性硼中心。

為此，他們設計出一種雙鹵素基團去對稱策略的合成方案，不僅能讓反應路徑適應不同類型的底物，還能在保持高選擇性的同時確保反應條件的簡潔性和可操作性。

而為了讓合成方法得到進一步的優化，他們在去對稱 Suzuki 偶聯反應中，篩選了多種不同的手性配體和反應條件，以確保能夠高效地引入硼中心手性。

完成各種取代基的高度官能化硼手性 BODIPY 分子的合成之後，何川和課題組又重點研究了這些分子在氨基酸酯的手性識別和圓偏振發光中的應用。

經過一系列實驗，他們驗證了硼手性 BODIPY 分子在半胱氨酸酯識別中的優秀表現，也實現了圓偏振光發射的響應。

而本次研究的順利完成，也離不開該團隊的靈活變通和學科互補。

研究初期，他們曾在合成 BODIPY 前手性原料時遇到困難。一開始，課題組通過在 BODIPY 骨架上安裝溴和碘來構建前手性原料。

然而，在反應中這些底物表現出極差的選擇性，不僅底物的分離差強人意，催化反應的結果也很不理想，整個團隊也因此陷入情緒低落。

後來他們轉變策略開始在 BODIPY 骨架上安裝氯原子。「起初大家並不在乎這個改變，但是出乎意料的是這個反應竟然非常順利，氯原子的引入讓反應表現出優異的選擇性。」何川說。

正是這一轉變，讓他們在開展對映選擇性優化時，得以快速收穫理想的結果。

前面提到，手性 BODIPY 骨架的結構多樣性是本次工作的一大亮點。不過，要想系統性地闡述這種多樣性並非易事。於是，他們打算通過數學模型來更直觀地解釋這一現象。

後來，何川的學生通過查閱相關資料，並主動向數學專業的同學求助。通過此，他們找到一種使用 Polya 定理來闡述手性 BODIPY 分子多樣性的方法。

「這種跨學科交叉不僅豐富了我們對於手性硼化學的理解，也讓學生們體會到學科之間的相互啟發是推動科研創新的關鍵，同時也讓我們在數學和化學的交彙處開拓了新視野。」何川表示。

南方科技大學博士生任李慶、研究助理佔保權是共同一作，何川擔任通訊作者 [1]。

圖 | 相關論文（來源：Nature Chemistry）

開發近紅外手性探針、開發手性光催化劑、以及實現硼手性 BODIPY 的商業化，是何川的下一步目標。

在開發近紅外手性探針上：

其表示近紅外窗口是生物成像中非常重要的光譜區域，近紅外光可以更深入地穿透生物組織，從而實現高解像度的深層組織成像。

而 BODIPY 染料在螢光成像領域有著廣泛的應用，因此他和團隊計劃進一步調整硼手性 BODIPY 分子的結構，使其在近紅外窗口表現出優異的螢光性能，開發近紅外的硼手性 BODIPY 染料與探針。

在開發手性光催化劑上：

其表示作為一種優秀的光敏劑，BODIPY 染料已被廣泛用於光催化反應之中。而本次研發的硼手性 BODIPY 化合物的光敏基團本身就具有手性環境，因此在手性誘導方面可能會有獨特優勢，預計由此開發的硼手性 BODIPY 光催化劑也將別具特色。

在實現硼手性 BODIPY 的商業化上：

其表示要想真正發揮硼手性 BODIPY 化合物的獨特應用價值，就得推動其實現商業化。而單靠一個課題組的力量，顯然無法完全開發出它的全部潛力。

因此，何川計劃將這些硼手性 BODIPY 化合物作為合成砌塊進行商業化推廣，讓所有科學家都能夠輕鬆獲取和使用這些分子，從而加速其潛在價值的開發。

與此同時，該課題組目前正在招募博士後，感興趣者可聯繫 hec@sustech.edu.cn

參考資料：

1.Ren, LQ., Zhan, B., Zhao, J. et al. Modular enantioselective assembly of multi-substituted boron-stereogenic BODIPYs. Nat. Chem. (2024). https://doi.org/10.1038/s41557-024-01649-z

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