中德聯合團隊揭開長新冠刺突蛋白新機理，開發新型三維成像技術，將造福全球數百萬長新冠後遺症患者

近日，來自德國慕尼黑亥姆霍茲研究中心的阿里·埃爾圖爾克（Ali Ertürk）教授和榮周易博士以及中山大學孫逸仙紀念醫院麥鴻成博士等人，完成了一項新冠後遺症的研究成果，揭示了病毒蛋白與腦部長期損傷之間的潛在聯繫。

這項研究以「顱骨-腦膜-腦軸」為核心，首次揭示了新冠病毒刺突蛋白在顱骨內長期存在的可能性，並表明這可能會對神經系統造成深遠影響。

總的來說，這項研究不僅揭示了刺突蛋白可能在長新冠中扮演的重要角色，還強調了「顱骨-腦膜-腦軸」這一解剖結構的重要性。

由於顱骨和腦膜比大腦實質更容易接觸，因此這一發現能為診斷和治療長新冠相關的神經症狀提供新的可能。

例如，通過檢測血液或腦脊液中與刺突蛋白相關的生物標誌物，醫生或許能夠更早發現和預測長新冠的神經系統後遺症。同時，基於本次成果還可以針對刺突蛋白或其引發的炎症反應開發治療方法。

此外，這項研究的成功離不開該團隊研發的基於組織光透明的三維成像技術。

該技術能將患者和小鼠的樣本進行透明化，從而讓研究人員能以前所未有的方式觀察組織內部的刺突蛋白分佈。這一創新技術突破了傳統顯微鏡的限制，為揭示複雜疾病機制提供了強大工具。

在應用前景上：

首先，可以基於本次成果開發診斷工具。即通過檢測刺突蛋白或相關標誌物，開發血液或腦脊液的非侵入性檢測方法，以用於長期神經症狀風險的篩查。

其次，可以基於本次成果開發治療策略。即探索清除刺突蛋白或抑制其作用的藥物療法，比如抗體或小分子藥物，這可能不僅會對治療長期新冠產生效果，也將對其他病毒引發的神經炎症有幫助。

再次，可以基於本次成果進行疫苗優化。即研發能更有效減少病毒蛋白積累的疫苗，從而降低長期症狀風險。

最後，可以基於本次成果開展疾病研究。刺突蛋白引發的炎症和蛋白質異常，在阿爾茨海默病等疾病中也有類似現象，因此本次成果能為研究病毒和神經退行性疾病間的關係提供了新思路。

長新冠之「謎題」

自新冠疫情暴發以來，許多患者即便在感染康復後仍會經歷長期的神經系統問題，如腦霧、注意力難以集中、情緒波動甚至記憶力衰退。這些症狀被統稱為「長新冠」（Long COVID），但其具體成因卻一直籠罩在迷霧之中。

那麼，為什麼新冠患者康復之後依然會有「腦部後遺症」？這是因為在感染新冠病毒之後，有些患者即便痊癒，但是仍會感到腦力遲鈍和疲憊無力。

這不僅會影響患者的生活質量，也讓科研人員感到困惑。雖然之前已有研究顯示，病毒的組成成分可能會對大腦產生直接影響或間接影響，但是仍然沒有明確的機制來解釋這些長期症狀的根源。

事實上，新冠病毒不僅會影響呼吸系統，還會對神經系統造成複雜影響。很多患者即便康復之後，依然存在疲勞、精神不集中、思維不清晰、記憶力減退等長期症狀，但是人們並不清楚其背後的生物學機制。

更有意思的是，在有些患者的腦內即便並沒有直接檢測到病毒的存在，但是患者卻依然存在嚴重的神經症狀。

這種「謎題」讓研究人員意識到，或許神經損傷並非完全依賴於病毒的直接感染，病毒殘留的刺突蛋白本身就可能通過免疫炎症等間接方式影響大腦。

所以，這項研究所希望回答的問題是：

為什麼會有長期神經症狀？新冠與神經退行性變化之間的潛在聯繫是什麼？

顱骨是否參與促進了新冠的神經症狀？顱骨骨髓中病毒感染的證據和特徵是什麼？

疫苗是否有保護作用？在神經系統損傷的預防上，疫苗是否也能發揮作用？

而本次研究首次發現：SARS-CoV-2 病毒的刺突蛋白可能是產生上述原因的關鍵所在。刺突蛋白是新冠病毒入侵人體細胞的「工具」，它在和人體細胞表面的 ACE2 受體結合之後能夠進入細胞。

但是，在感染結束之後，這些刺突蛋白並未完全被人體清除，而是存在殘留在特定區域尤其是殘留在腦邊界位置的可能。

而刺突蛋白的「藏身之地」主要有兩個地方：顱骨與腦膜。本次研究中，研究人員針對新冠患者的捐獻標本進行組織光透明的三維成像分析，並將患者的顱骨和腦膜組織進行「透明化」，然後使用 Miltenyi Blaze 光片螢光顯微鏡進行觀察。

結果發現：刺突蛋白廣泛分佈在顱骨骨髓、腦膜以及最近學界發現的一種解剖結構——「顱骨-腦膜連接」（SMCs，Skull-Meninges Connections）中。

這些連接結構是頭骨與腦膜之間的通道，它們允許免疫細胞和分子在頭骨與腦膜之間流動。刺突蛋白似乎能夠通過這些通道進入腦膜，並能進一步地影響大腦組織。

此外，該團隊還在一些康復患者的頭骨和腦膜中發現了刺突蛋白，儘管這些患者並非死於新冠相關疾病，但是刺突蛋白依然存在於他們的身體之中。

同時，該課題組發現即使在患者的病毒 RNA 已經無法被檢測到時，這些刺突蛋白仍然存在。這表明刺突蛋白的影響可能是一種獨立於病毒複製的存在，即前者本身就可以引發炎症和神經損傷。

研究人員認為，這種殘留的刺突蛋白可能引發了持續的免疫反應，進而導致神經炎症的發生。而這種現象或許可以解釋為何有些患者即便在康復之後仍會出現長期的腦部症狀。

該團隊還發現，引發神經炎症和引發焦慮行為，也是刺突蛋白所能帶來的兩種作用。

為了進一步驗證刺突蛋白的影響，他們將刺突蛋白直接注射到小鼠的顱骨骨髓中，結果發現這些刺突蛋白會迅速擴散到小鼠腦膜和小鼠大腦組織之中，並會引發顯著的神經炎症反應。

在這些小鼠身上，他們還觀察到了類似於焦慮的行為改變。例如，在開放環境之中，小鼠更傾向於迴避中心區域，而這與人類長新冠患者中常見的焦慮症狀和情緒症狀高度吻合。

更加令人擔憂的是，這些刺突蛋白還加劇了小鼠在腦梗死和創傷性腦損傷中的神經損害。這表明刺突蛋白可能不僅會直接引發神經炎症，還會讓大腦在面對其他傷害時變得更加脆弱。

對於新冠疫苗大家也並不陌生。而本次研究發現疫苗並不能帶來「絕對全能」的保護作用。該團隊發現，接種疫苗的小鼠雖然能夠顯著減少刺突蛋白的積累，但仍無法完全消除其殘留。

這意味著疫苗雖然對預防病毒感染和重症有重要作用，但對於長新冠中的某些症狀，其保護作用可能有限。

研究人員表示：「這項研究的意義遠超學術範疇。對於全球數百萬長新冠患者而言，這項發現可能為他們提供新的希望。」

通過更深入地研究刺突蛋白的持久性及其對神經系統的影響，或許有望開發出針對長新冠的專門治療藥物，從根本上改善患者的生活質量。

總的來說，這項研究為人們揭開了新冠病毒對人類大腦影響的冰山一角，也讓人們對長新冠這一複雜現像有了更深入的認識。

圖 | 相關論文（來源：Cell Host & Microbe）

未來，他們將深入探討刺突蛋白進入和滯留在腦組織的機制，以及探討不同新冠病毒突變體之間的潛在差異。預計這些研究可能為新冠神經系統後遺症的準確診斷和個性化治療鋪平道路。

另外，對於去除或抑制刺突蛋白能否治療新冠後遺症這一問題，他們也將開展後續探索。

參考資料：

1.Rong et al., Persistence of spike protein at the skull-meninges-brain axis may contribute to the neurological sequelae of COVID-19, Cell Host & Microbe (2024), https://doi.org/10.1016/j.chom.2024.11.007

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