刷新對於多巴胺的認知，科學家揭示不同行為與多巴胺釋放的關係，助力改善認知行為和學習行為

近日，美國哈佛醫學院蔡欣童博士的一篇一作 Nature 論文正式發表，研究中她和合作者研究了多巴胺的時空性在運動中的作用，並證實多巴胺調控運動不通過其快速波動。

左旋多巴，是一種廣泛用於帕金森病的藥物。本次研究也揭示了其背後的分子機制，這有助於解釋為何左旋多巴可以改善帕金森病的運動症狀，也能幫助人們理解紋狀體與運動之間的關係。

從臨床角度來看，對於帕金森病患者運動症狀的治療來說，並不需要快速釋放多巴胺，但是患者的認知問題和記憶問題卻無法得到無法緩解，而這兩類問題往往會受到快速多巴胺訊號的控制。

目前，她和所在團隊正在探索本次成果在帕金森症等運動障礙疾病上的治療方法。同時，這一研究也引起了業內的廣泛討論。

從幾年前的兩篇 Nature 論文說起

2016 年，一支科研團隊在 Nature 發文指出多巴胺的快速信號與激發小鼠運動有關，並認為這能調控精細的運動。

2018 年，又有一支科研團隊在 Nature 發文指出運動起始前的多巴胺神經元的活動能夠調控自發運動的起始。

自此，「快速多巴胺信號調控自發運動」的觀念開始變得深入人心。

但是，蔡欣童和所在課題組看到這些論文時，其導師從臨床角度提出如下觀點：多巴胺的前體物質——左旋多巴一直是治療帕金森的經典藥物，而左旋多巴的起效並沒有很強的時間因果關係。

基於此他們提出這樣一個問題：對於多巴胺調控運動來說，究竟有沒有時間上的因果關係？

針對轉基因小鼠進行藥物調控，並為其設計多個行為學範式之後，他們認為多巴胺的快速波動並不是運動起始的原因。

敢於對「主流觀點」提出質疑

據蔡欣童介紹本次課題始於 2018 年，當時該團隊還只是一個純粹的分子生物學實驗室，實驗室成員們並沒有任何系統神經生物學的背景。

同時本次所要研究的課題也與「多巴胺快速波動控制自發行為起始」的主流觀點相悖。

蔡欣童表示：「記得在啟動課題之後的第三個月裡，我應導師邀請給系里進行一次彙報，當時收到的反饋都較消極，再加上缺乏相關經驗，大家都持有主觀上鼓勵客觀上不太看好的態度。」

儘管該團隊對於這項工作也並未期待太多，但是蔡欣童的導師給予了堅實支持。不過，他們所使用的全部在體研究手段，都需要蔡欣童和合作者們從頭摸索。

具體來說，本次課題所使用的光纖光度測量技術，在當時還是一項比較新穎的技術。在這項技術的搭建中，由於新冠疫情的影響，從搭建伊始到能夠產出可靠數據累計用時一年之久。

由於蔡欣童所在團隊對於突觸神經遞質傳遞的機制的研究有著豐富的經驗，因此該課題組對於多巴胺信號的時空性及其在行為功能中的控制有著獨到理解。

所以，對於「神經遞質如何在更高層次上調控信號通路進而調控行為功能」這一問題，儘管與主流聲音相悖，但是整個團隊對於研究的方向一直保持樂觀。

隨著研究的進行尤其是進入中後期，當蔡欣童再次進行彙報時，明顯感受到業內同行對於結論和其對於多巴胺調控的賽前分析性理解的認可。

2022 年，課題組投稿了第一版論文。在這一版論文中，90% 的內容介紹了關於自發運動的研究，10% 的內容介紹了關於獎賞學習的研究。

對於這一版論文三位審稿人中的其中兩位，均提出希望課題組能夠繼續研究多巴胺信號在獎賞學習中的作用。

基於此，該團隊攜手合作者設計了多個行為學範式，並大幅修改了論文結構。經過 2 年的實驗和修訂，最終的論文包含了 60% 的自發運動研究內容和 40% 的獎賞學習內容。

值得注意的是，研究中涉及到這樣一個關鍵實驗：左旋多巴緩解了利血平預處理小鼠的運動障礙，但是並未恢復多巴胺的快速波動（註：利血平是一種用於治療高血壓及精神病的吲哚類生物堿藥物）。

這也是該領域內的一個經典實驗，它起源於 2001 年的一篇 Science 論文。該團隊之所以敢於質疑「快速多巴胺信號調控自發運動的主流觀點」，正是因為這一經典實驗為他們提供了相關佐證。

而在重覆這一實驗的過程中，小鼠卻不像想像中那麼容易處理。由於多巴胺無法穿越小鼠的血腦屏障，因此針對小鼠腦部進行額外的多巴胺供給時，要麼得借助局部腦部藥物遞送，要麼得使用多巴胺前體物質。

對於局部腦部藥物遞送來說，在具體實施上存在很多限制，比如在注射容量能夠覆蓋的局部腦區面積中，藥物導管可能會被堵塞等。

對於使用多巴胺前體物質來說，儘管經過腹腔注射是一種更加有效的方式，然而左旋多巴並不易於溶解於常見溶質之中。

在進行多輪預實驗之後，蔡欣童採用左旋多巴的前體物質 L-DOPA methyl ester 並同時注射脫羧酶抑製劑，以確保其能有效地穿越血腦屏障。

為了尋找多巴胺腦部遞送、遞送劑量與利血平之間的平衡，她開展了為期幾個月之久的預實驗，最終證明了所提出假設的合理性：即對於自發運動來說，多巴胺的快速信號是可有可無的。

同時，這一實驗也讓本次課題的重要性得以顯著提高，並增加了蔡欣童對於本次研究所提出觀點的確信度。

「此外，這也讓我產生了一種穿越時空與前輩科學家進行思想對話的奇妙成就感。而左旋多巴在臨床上對於帕金森病的有效治療，再一次讓我產生了身為科學工作者的成就感。」她表示。

日前，相關論文以《多巴胺動力學對運動是可有可無的，但促進獎勵反應》（Dopamine dynamics are dispensable for movement but promote reward responses）為題發在 Nature[1]，蔡欣童博士和劉長亮博士（現為西湖大學研究員）是第一作者，哈佛醫學院帕斯卡爾·S·凱澤（Pascal S. Kaeser）擔任通訊作者。

其表示：「整個研究中我充分感受到了科學家們對於數據的尊重以及對於不同想法的包容性，而我所在的基底神經節領域也是一個開放和多元的領域。通過這次研究，縱然過程艱辛，但也讓我更真切地感受到了科學的魅力所在。」

「因此我希望自己能夠繼續保持初心，以最樸實的科學興趣去做研究。不管研究價值大與小，我都希望自己能夠珍惜每一次發現。」其繼續說道。

未來，該課題組將聚焦於研究多巴胺受體，希望從多巴胺釋放的不同時空性的釋放信號去理解到底該如何激活相應的 D1 多巴胺受體或 D2 多巴胺受體，以便進一步理解多巴胺信號在調控行為的作用。

目前，蔡欣童在哈佛醫學院從事螢光壽命雙光子成像相關的博士後研究。在此之前，她在西安交通大學和美國哈佛醫學院完成博士聯培，主要研究突觸傳遞和多巴胺信號傳導。

參考資料：

1.Cai, X., Liu, C., Tsutsui-Kimura, I.et al. Dopamine dynamics are dispensable for movement but promote reward responses. Nature 635, 406–414 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08038-z

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