北卡團隊提出新型免疫細胞療法，能與多種療法進行聯用

2017 年，嵌合抗原受體 T 細胞免疫療法（CAR-T，Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）首次獲得美國食品藥品監督管理局批準，自此開創了腫瘤治療的新時代。

一方面，全球各大製藥企業紛紛加速佈局該領域；另一方面，據統計，截至目前，全球已有多達 11 款商業化的 CAR-T 細胞療法問世。

然而，這些基於 CAR-T 細胞療法的產品目前主要針對白血病等血液腫瘤，在實體腫瘤的治療上，CAR-T 技術仍面臨諸多挑戰。

此外，目前所有的 CAR-T 細胞療法價格高昂。其主要原因在於，現有療法以患者自身細胞為基礎，通過體外擴增和培養以避免免疫排斥，但這一過程成本極為昂貴。

為瞭解決 CAR-T 細胞療法在實體腫瘤治療上的困境以及高昂成本的問題，美國北卡羅來納大學教堂山分校的周欣博士和所在團隊開發了一種基於自然殺傷 T 細胞（NKT，Natural Killer T Cells）的新型免疫細胞療法。

近年來，癌症治療的趨勢是多種治療手段的聯合應用，因此研究團隊希望探索 CAR-NKT 是否能夠與其他療法同時使用。

經過研究，他們發現 CAR-NKT 細胞療法具有很好的兼容性，能夠與現有的免疫檢查點抑製劑、腫瘤疫苗等療法聯合應用，為實現更好的治療效果提供基礎。

近日，相關論文以《CAR-T 重定向自然殺傷 T 細胞通過多模式 CD1d 依賴機制表現出優於 CAR-T 細胞的抗腫瘤活性》（CAR-redirected natural killer T cells demonstrate superior antitumor activity to CAR-T cells through multimodal CD1d-dependent mechanisms）為題發表在 Nature Cancer[1]。

周欣是第一作者，北卡羅來納大學教堂山分校丹彼特羅·多蒂（Gianpietro Dotti）教授擔任通訊作者。

眾所周知，NKT 細胞主要通過其相對恒定的 T 細胞受體識別 CD1d 分子，這顯著降低了個體之間免疫排斥的風險，從而使得開發現貨型 CAR 細胞產品成為可能。這一特點對於降低 CAR 細胞產品的生產成本具有重要意義。

據此，該課題組率先開發出一種能夠在體外構建並擴增小鼠 CAR-NKT 細胞的平台，這一成果為全球首例。

更為重要的是，在多個實體腫瘤模型中，與傳統 CAR-T 細胞相比，CAR-NKT 細胞展現出更強的腫瘤殺傷能力。

但是，在最初搭建小鼠 CAR-NKT 純化與擴增平台時，研究人員面臨一個重大挑戰：小鼠體內 NKT 細胞比例極低，僅約為 T 細胞的 1/40。因此，如何從中純化出如此稀少的細胞，成為研究中的關鍵難題。

整個 NKT 細胞純化過程耗時近一年，期間團隊經歷了多次失敗，同時不斷嘗試各種組合條件進行優化。此外，他們還積極向全球從事 NKT 研究的實驗室取經，學習其在 NKT 細胞純化與培養方面的經驗。

之後，在成功構建 CAR-NKT 純化與擴增平台後，體內和體外驗證工作相對簡單得多。該課題組迅速完成了這一階段，為進一步研究奠定了堅實基礎。

在後續探究機制的過程中，研究團隊遇到了一些曲折。他們首次嘗試使用單細胞測序技術來解析機制，包括樣品製備、建庫、測序以及後續的數據分析。

從機制來看，CAR-NKT 細胞不僅能夠直接殺傷腫瘤細胞，還能夠靶向腫瘤中的巨噬細胞。巨噬細胞在腫瘤微環境中，起到促進腫瘤生長並抑制 T 細胞殺傷作用的功能。

此外，CAR-NKT 細胞還能夠通過訓練機體自身的免疫細胞，輔助其與 CAR-NKT 細胞共同發揮協同作用，增強對實體腫瘤的殺傷效果。

並且，CAR-NKT 細胞療法能夠與現有的免疫檢查點抑製劑、腫瘤疫苗等治療方法很好地聯合應用，有望實現更為顯著的治療效果。

值得關注的是，他們已經在美國開展了 CAR-NKT 細胞療法在實體腫瘤（如兒童神經母細胞瘤）中的臨床試驗，並取得了令人振奮的成果。

在 12 例入組的病人中，3 例患者表現出極佳的響應，腫瘤完全消失；另外 2 例患者則顯示出中等響應，腫瘤明顯縮小。

基於目前的研究成果，他們相信，未來會有越來越多的科研人員和製藥公司開始關注並佈局 CAR-NKT 細胞療法在實體腫瘤中的臨床應用。

未來，研究人員計劃將 CAR-NKT 細胞療法應用於更加惡性的癌症，比如，肝癌、胰腺癌、肺癌等。他們也將繼續致力於研究如何進一步增強 CAR-NKT 細胞在體內的存活能力，從而提高其腫瘤殺傷效果。

參考資料：

1.Zhou X，Wang Y，Dou Z，et al. CAR-redirected natural killer T cells demonstrate superior antitumor activity to CAR-T cells through multimodal CD1d-dependent mechanisms. Nature Cancer, 5, 1607-1621, 2024. https://doi.org/10.1038/s43018-024-00830-0

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