諾獎得主David Baker：AI合成蛋白質的廣闊應用場景（下）

書接上文。

今天繼續為大家解讀2024年盧保化學獎得主David Baker最新的題為《De Novo Protein Design》的精彩演講。

在上篇中，David Baker介紹了AI輔助蛋白質合成的技術原理，以及蛋白質合成在醫藥領域的應用場景，包括治療癌症、自體免疫疾病、流行病、神經退行性疾病等。

在下篇中，我們將繼續探討AI輔助蛋白質合成在電子科技、可持續發展等領域的具體應用場景。

（1）蛋白質 × 電子科技：分子嗅覺

我們是否能夠製造出一個能夠感知任意分子種類的傳感器？

在大自然中存在著通道蛋白（Channel Protein）和成孔蛋白（Pore-forming Protein），人們已經將其用於傳感和測序。但這些蛋白質的傳感性能較差，因為它們並不是專門進化來進行傳感和測序用的。

於是科學家使用神經網絡從零開始訓練出了專門用於傳感的成孔蛋白。如下圖所示，我們可以設計出不同孔徑的通道蛋白。

孔越大，能夠通過的離子就越多，我們就能測量出更大的電流。

更進一步，我們可以將其轉變為傳感器，構建分子鼻子（Molecular Nose）。

首先我們設計出能夠與目標分子有效結合的蛋白質，然後將其放置於通道蛋白頂端。隨後我們將這兩種蛋白組合起來放進薄膜中測量電流。

但它接觸到目標分子時，通道會直接關閉，檢測到電流完全中斷。由於我們能夠非常敏銳的測量電流信號，有了這種全新的蛋白質之後，我們可以生產出分子鼻子，識別任意分子，直接告訴你空氣或者溶液中包含哪些分子。

接下來，我們可以將分子嗅覺的能力集成到手機等電子設備中來。

在之前的分子鼻子中，我們是直接將其插入到疏水脂質層中的，但是要想把這項技術集成到電子設備中，就需要將這種成孔蛋白集成在矽氮化合物芯片上。

這就需要我們設計出一種全新的成孔蛋白。畢竟在大自然中，蛋白質從未有機會和矽氮化合物發生相互作用並插入其中。

上面右圖所示的是科學家設計的幾種新成孔蛋白的電鏡結構。經過實驗，這些蛋白能夠有效地與矽氮化合物芯片結合，並獲得穩定通道電流。

（2）蛋白質 × 電子科技：DNA測序

我們的基因組中包含大量DNA，在治療遺傳性疾病時，我們希望針對特定的DNA片段進行編輯。

為此，科學家一直在設計一種能夠與DNA堿基穩定結合併且具備高度序列特異性的蛋白質。

如下圖所示，這種蛋白質對DNA序列高度敏感，針對不同的DNA序列，蛋白質的結合強度會發生顯著變化。右圖中顏色越紅表示蛋白質結合能力越弱。

因此這種蛋白質能夠準確的讀取DNA序列，這給基因損傷的修復打開了一扇窗。

（3）蛋白質 × 電子科技：藥物遞送

納米顆粒在藥物遞送方面非常有用，當你想把藥物遞送到身體中的指定位置時，容器的大小非常關鍵。

這是一個有趣的幾何問題，正十二面體是最大的完全規則多面體。為了將其體積做得更大，可以在五邊形之間插入六邊形，就像足球一樣。

由於五邊形和六邊形內部夾角不同，因此需要特殊蛋白參與合成。下圖右側是電鏡下的實驗數據，通過這種方式合成的納米粒子體積相比完全對稱性的粒子要大得多。

這樣一來，醫生就可以將更大劑量的藥物準確遞送到人體內的具體器官，加強治療效果，並且降低併發症的可能。

（4）蛋白質 × 電子科技：分子開關

基於全新的蛋白質設計，我們可以構造分子開關，搭建分子級別的動態電路。

為了實現開關效果，科學家設計出了一種具備兩種構象的蛋白質。在沒有任何作用物的時候，它們摺疊成一種狀態，當添加作用物時，它們會立刻摺疊成另一種狀態。

如下圖左側所示，我們可以將這種蛋白質組裝在一起，形成「三角形」的形態，當添加作用物時，它們會轉變為「正方形」，這樣在電子顯微鏡中就更容易觀察了。

下圖右側是實現結果，分子開關非常靈敏，屬於典型的變構控制（Allosteric Control）。

分子開關在癌症治療中有著巨大的用武之地。我們希望激活免疫系統來殺死癌細胞，但是過度激發的免疫系統也是一個問題，所以我們需要在合適的時機關閉它。

首先我們設計一個蛋白，它能夠結合兩個免疫受體，從而激活免疫系統。然後我們在其中加入一個結合位點，當作用物出現時，它會摺疊成另一種狀態，從而將系統關閉。

這對細胞信號傳遞（Cell Signaling）產生了深遠的影響。當我們給予藥物時，蛋白質使兩種受體結合，得到信號的激活；當效應因子加入後，我們可以非常快速的關閉它，這是免疫學的重大突破。

（5）蛋白質 × 可持續發展：酶的合成

酶是大自然中存在的一種非常有趣的蛋白，它們往往具有大而複雜的結構，能對各種化學反應產生催化作用。如果你放大它們的活性位點，那裡有幾個關鍵氨基酸介導了化學反應。

有了AI能力的支持，現在我們可以從頭設計催化劑。

首先，我們指定活性點位的幾何形狀、側鏈的組成、以及希望發生作用的小分子。然後通過RF Diffusion模型在該活性點位周圍構建蛋白質。

有了這項能力後，科學家可以不斷調整活性點位以及它們的幾何形狀並觀察它們對催化能力的影響。

基於這些實驗，科學家合成出了各種各樣的酶，有的酶只進行單輪反應就停止；有的酶則相當活躍，可以進一步通過X射線來研究它們的晶體結構。

下圖所示的是X光晶體學檢測出的結果，以及AI設計出的催化劑結構，二者幾乎完全重合，證明了AI模型預測的準確性。

更進一步，我們現在可以使用金屬離子來進行催化了，尤其用來進行斷鍵反應。斷鍵反應在諸如塑料降解等領域有著重要的應用價值。

（6）蛋白質 × 可持續發展：太陽能採集

蛋白質未來還能在太陽能採集中大放異彩。

光合作用的原理十分複雜，涉及非常大的蛋白質，但其反應核心是由兩個葉綠素分子構成的。

我們可以設計一個全新的蛋白質，它恰好能夠和反應中心的兩個葉綠素分子結合，然後將此作為基礎單元，進一步集成為立方體結構。這樣一來，我們就可以構建完全人工的光合作用系統了。

由於這是純人工設計的，科學家還能夠調整系統吸收光譜的範圍，從而覆蓋自然光合作用中沒能有效利用到的波長，大幅提高太陽能的採集效率。

（7）蛋白質 × 可持續發展：礦化成核

在大自然中存在著骨頭、貝殼、牙齒等物質，其中的蛋白質介導了碳酸鈣和磷酸鈣的礦化。

科學家設計了一種全新的蛋白質，來驅動無機化合物的成核和礦化。在下圖的實驗是一種用來驅動氧化鋅生長的蛋白質。

氧化鋅是一種半導體，如果我們能夠設計出一種能夠介導半導體生長的蛋白質，這將會引發一系列材料學創新。目前這方面的研究也取得了階段性的進展。

（8）結語：用AI探索生命科學的邊界

David Baker預測，在接下來的5-10年內我們將會看到越來越多的新蛋白質種類在AI模型的幫助下誕生，解決包括癌症、自免疾病、阿茲海默病在內的醫學難題，同時在生物電子、可持續發展等領域大展拳腳。

正如Nvidia CEO黃仁勳所言，下一個十年，生命科學的發展將進入快車道。期待人類在AI的加持下不斷探索生命科學的邊界，為世界帶來福祉。

本文來自微信公眾號「Alpha Engineer」，作者：費斌傑，36氪經授權發佈。