量子計算+AI,打破藥物研發瓶頸?

KRAS是癌症中極為常見的「問題蛋白」,在大約四分之一的人類腫瘤中都存在KRAS突變。這種突變會讓細胞無限制增殖,從而引發癌症。雖然相關突變非常普遍且危害巨大,但目前被FDA批準的、專門針對KRAS突變的藥物僅有兩種,而且它們只能在一定程度上延長患者的生存期。對很多癌症患者來說,亟需能帶來更大獲益的新型KRAS療法。

在近期發表於Nature Biotechnology的研究中,來自英矽智能(Insilico Medicine)與加拿大多倫多大學、以及其他科研機構如聖裘德兒童研究醫院等,展開了一次「量子計算+經典計算+生成式AI」的跨界合作,嘗試從頭設計出對付「不可成藥」KRAS的新型抑製劑分子。

該研究首次展示了量子計算結合AI在藥物早期發現過程中的潛在優勢,為高難度靶點的治療方案帶來了新的希望。

01 量子計算+AI,如何構建藥物分子生成過程

研究團隊提出了一種量子-經典混合的生成框架:結合**量子變分生成模型(QCBM)和長短期記憶網絡(LSTM)**來協同設計新分子。具體而言,他們用一個包含110萬種分子的定製數據集對量子-經典混合模型進行「訓練」。這個龐大的數據來源包括:

650個已在文獻中被證實可阻斷KRAS的分子,

使用 STONED-SELFIES 算法在已知KRAS抑製劑基礎上衍生出的85萬種類似物,

通過虛擬篩選平台VirtualFlow獲取的25萬種分子。

如此豐富的訓練數據,讓量子-經典混合模型學到更廣闊的「化學空間」,為後續生成多樣化的候選分子奠定了基礎。 

接下來,就是量子與經典的協同生成過程。 

在這套量子-經典混合模型中, 

QCBM:充當量子生成模型,利用量子電路來學習複雜的概率分佈,生成與訓練數據相似卻「尚未被探索」的分子結構。它同時還充當「先驗(prior)」,引導LSTM的分子序列生成。

LSTM:則發揮經典AI模型的優勢,能理解並生成序列數據。通過引入QCBM輸出的概率分佈,LSTM在生成新的化學結構時可以更精準地把握分子多樣性,避免過度擬合或收斂於熟悉的結構。

在實際應用中,研究團隊先用混合模型一次性產生了100萬種候選分子。接著,他們借助英矽智能自主研發的Chemistry42生成式人工智能引擎,對這些分子進行系統的評估和篩選,包括類藥性、對接評分、合成可及性等多個維度,從中挑選出15種最具潛力的候選分子進入實驗室測試。  

02 從雲端篩選到實驗驗證

與傳統藥物發現相比,這種方法不需要依賴大規模的物理化合物庫來進行昂貴、冗長的高通量篩選。相反,大部分篩選工作都能在雲端完成,大大降低成本與時間。而在最終實驗室階段,針對那15種優選分子進行了「濕實驗」測試,結果發現2個分子格外突出。 

其中,名為ISM061-018-2的分子既有較強的靶向KRAS活性,又未表現出明顯的細胞毒性。同時,它對野生型KRAS和多種常見突變型KRAS(以及野生型HRAS、NRAS)都具有抑制活性,展現出成為「泛RAS抑製劑」的潛力。 

另外一個分子ISM061-022則在針對某些突變型KRAS(如G12R、Q61H)上表現出更高效的抑製作用,也同樣有望發展成為廣譜抗癌藥物的候選。 

值得注意的是,目前的研究還無法證明這類量子-經典混合方法比純經典方法「更優」,但至少說明量子計算在藥物早期發現中具備可行性和潛在加速作用。隨著量子計算硬件的不斷升級,其在生成式模型中的應用前景也會相應擴大。 

多倫多大學化學與計算機科學教授Alán Aspuru-Guzik博士表示:「這是一次原理驗證的研究,它初步表明量子計算機能夠融入現代AI驅動的藥物研發流程,併成功設計出能與生物靶標結合的活性分子。儘管目前還沒看到‘量子計算對經典方法的絕對優勢’,但隨著量子硬件能力增強,我們期望相關算法會越來越‘顯威’。」 

在獲得了針對KRAS成功的早期成果後,研究團隊計劃把這套量子-經典混合模型推廣到更多「不可成藥」的蛋白靶點上。與KRAS類似,這些蛋白小巧、表面缺乏能與化合物穩定結合的「口袋」,一直是藥物研發中最棘手的目標之一。研究人員還將繼續優化已經獲得的KRAS苗頭化合物,並在動物模型中進行驗證,力求為癌症患者帶來更有效的新一代分子。 

英矽智能創始人兼CEO Alex Zhavoronkov博士表示:「多達85%的人類蛋白質被認為是‘不可成藥’的,如何從這些蛋白中‘開拓出可能性’,一直是抗癌研究的挑戰所在。人工智能剛好能在這塊難啃的骨頭上展現獨特的力量。我們非常高興能與多倫多大學攜手,把量子計算融入AI驅動的藥物發現流程,為人類健康謀求更多的可能。」 

03 量子與AI融合前景廣闊

事實上,這並非英矽智能與多倫多大學的首次「聯手」。早在2023年,他們就在Journal of Chemical Information and Modeling上發表了第一篇合作論文,通過多個實驗場景將變份量子線路(VQC)逐步取代經典生成模型MolGAN的不同部分,探討量子生成對抗網絡在小分子藥物發現中的應用。 

本次最新發表於Nature Biotechnology的成果,再次印證了量子計算在藥物設計階段擁有的潛在價值。隨著量子計算技術與AI生成式模型的進一步結合,未來或許能更快、更精準地篩選到針對那些「疑難靶點」的活性分子,為更多患者帶去希望。 

雖然目前還不能斷言量子計算已經超越經典算法,但英矽智能作為AI製藥領域的先行探索者,正積極尋求量子計算與AI相結合的方式,以便在量子計算技術獲得突破時取得正選優勢。 這一思路也與國際上對於AI藥物研發的樂觀預期相呼應。 

諾獎得主兼Google DeepMind首席執行官Demis Hassabis近日在達沃斯世界經濟論壇上表示,今年底前,基於AI設計的藥物有望進入臨床試驗。 

這些藥物由Alphabet旗下Isomorphic Labs研發,旨在從第一性原理重塑藥物發現流程。Hassabis指出,AlphaFold技術已成功預測2億種蛋白結構,為精準研發提供了前所未有的可能。 

在這一背景下,更多科研機構、初創企業和大型跨國藥企都在持續探索AI與量子計算等前沿技術的結合。AI不僅能夠幫助科學家從龐大的分子空間中快速篩選潛在候選物,還可進一步借助量子計算的強大算力,尋找更符合「不可成藥」靶點需求的新分子設計思路。 

本文來自微信公眾號「見智研究Pro」,作者:申思琦,36氪經授權發佈。