2毛錢的仿製藥暴雷，問題出在哪兒？
2024年底，北方一家製藥公司的辦公室里，幾位研發、採購人員圍坐一圈，在稿紙上、白板上疾筆寫下一串串數字。3分錢/片的阿司匹林腸溶片、0.22元/支的間苯三酚注射液，按照理論成本，無論換多少種計算方法，他們也算不出這個價格。此時，第十批集采的中標價剛剛出爐，整個醫藥圈都騷動起來。
「至少需要五六毛！」有人把筆一擱，最後一輪演算，成本價最多還是只能壓到這裏。研發主管郭青沉思片刻，試圖給出合理解釋：「估計是為了打出品牌」。馬上有人附和：「如果企業技術很厲害，應該有更好的方式控製成本吧……」
郭青在仿製藥研發領域摸爬滾打了七年，經手過50餘個研發項目。他所在的公司曾參與集采競標，有幾款產品順利中標。通常，他會遇到兩三毛錢的壓價，覺得這在預期範圍之內，規模效應帶來的持續訂單和利潤，與暫時的讓價相比，總是更有誘惑力的。但第十批集采的激烈廝殺，他卻前所未見。
而近期，就在第十批集采落地前夕，飽受爭議的超低價中標藥間苯三酚注射液忽然被曝出不符合要求，兩家涉事藥企遭同步重罰——委託方四川海夢智森生物製藥有限公司（下稱「海夢智森」）與受託方太極集團四川太極製藥有限公司（下稱「四川太極」）被列入違規名單，創下罕見的”連坐”處罰先例，此後被暫停18個月國家集采資格。
正在忙碌出差的郭青瞥了一眼消息，隨即把手機放到一邊。他並不感到十分震驚，這幾年，隨著B證藥企在市面上爆髮式增長，「立項+外包研發+委託生產」的低投入模式，在集采戰場上大「卷」四方，他早已有所感知。他對鳳凰網「風暴眼」表示，那些押注集采暴富的玩家，讓業內感到頭疼不已。甚至有專門為集采成立的公司，在集采賭桌上「All in」一局，期待著押中就是一本萬利。
一、四川太極非初犯，曾銷售劣藥被罰
下個月，第十批集採藥就要正式落地了。這場「國采大考」本已塵埃落定，但就在藥企磨刀霍霍之際，一紙公告將海夢智森與四川太極踢出局外——這對曾以「地板價」攪動市場的組合，終究被自己的鍘刀斬落馬下。
這場戲劇性轉折的伏筆，早在去年12月底就已埋下。第十批集采各大藥企激烈廝殺，僅間苯三酚注射液就有36家藥企競爭。當時海夢智森以0.22元/支的「骨折價」中標，較最高有效申報價（2.8805元）暴降92.36%，價格僅為第二名報價的一半。
間苯三酚注射液是一種用於緩解平滑肌痙攣性疼痛的處方藥，是目前臨床上針對急性痙攣性疼痛的一線治療藥物。這與3分錢的阿斯匹林一樣，一度引發人們對藥效的擔憂。
海夢智森是個成立5年的新兵，公司沒有自己的生產車間，在2020年10月獲得四川省首張《藥品生產許可證》B證。所謂「B證藥企」，簡言之就是代工生產藥品的委託方，它雖然沒有生產能力，但是可以找代工廠，委託有「受託生產資質」的C證企業生產藥品。不過，B證藥企必須負責管理藥品全生命週期。
而此次被踢出集采，正是因為海夢智森沒有做好質量管理工作。根據四川省藥監局發佈的監督檢查通告，這導致受託生產企業部分批次產品關鍵生產過程出現偏差，且未按規範要求開展偏差處理。因此，產品不符合藥品生產質量管理規範（GMP）要求。
在藥監部門的回應中，對問題作了進一步說明：企業個別批次產品在生產過程個別設備自動記錄出現異常，操作人員未按規範要求報告並處理。
為什麼會出現這樣的問題？目前仍待更為詳細的調查結果。但鳳凰網「風暴眼」發現，海夢智森多年來參保人數僅十餘人，2022年突然驟增至255人，卻又在一年後降到31人。員工數據坐過山車背後，海夢智森是否為了應對監管突擊式擴編、或在集采籌備階段組建臨時團隊？鳳凰網「風暴眼」致電海夢智森，但截至發稿並未獲得回應。不過，如今的處罰已讓這家公司的藥品生產管理能力存疑。
天眼查數據圖
值得注意的是，受託方四川太極還肩負著兩款集采品種的生產任務：鹽酸格拉司瓊注射液、鹽酸多巴酚丁胺注射液。目前，藥監部門未發現這些集採藥品生產存在違規行為。
四川太極雖是有著三十年歷史的老牌藥企，但鳳凰網「風暴眼」發現，此次事件並非四川太極初犯，該公司曾在2018年10月，因生產並銷售劣藥「紫杉醇注射液」被罰款。當時，四川太極生產的3批次紫杉醇注射液中發現「可見異物」。
根據最終中選結果，海夢智森在五個地區首年約定採購量合計約為1541萬支，約定採購金額約為339萬元。如今採購大單化為泡影，海夢智森未予回應，鳳凰網「風暴眼」致電四川太極及其母公司，均未接通電話。
二、B證企業圍獵集采
郭青對市場上的B證藥企感到很無奈，在他眼裡，一些把研發、製藥各環節外包的企業，就如同「皮包公司」一樣，擾亂了市場的良性競爭。
近年來，政策開閘放水，B證藥企數量增長態勢驚人。從2021年1月的140家，到2022年底便激增至791家，增長率高達465%。截至2023年11月30日，全國B證企業數量達到1172家，相當於每天誕生1.3家。
將藥品上市許可和生產許可「解綁」，本意是鼓勵專業化分工，激發市場活力，同時通過市場參與主體多元化提升藥品可及性，這有效壓縮了傳統藥企的虛高價格。但一些激增的B證企業卻把集采當成了賭桌，蜂擁而上，尋求利益最大化，在研發生產環節，當起了甩手掌櫃，也是因此，2023年以來B證發放數量顯著減少。
郭青告訴鳳凰網「風暴眼」，部分B證企業自身投入極少，只負責簽字走流程，對原材料來源及生產風險缺乏瞭解。即便是面對藥監部門檢查，也一問三不知，這種情況十分常見。
恰恰是這種低投入的企業，依靠低價策略，在集采中有強大的競爭力。加上第十批集采規則改變，取消了「50%降幅保底」，改為「1.8倍熔斷和複活」機制，企業之間的競爭更為激烈，為避免淘汰，B證藥企紛紛大幅降價。
這也讓B證企業在第十批集采中標率大增。鳳凰網「風暴眼」通過上海陽光醫藥採購網查詢發現，在第九批集采中選藥品目錄的252個產品中，共有40個產品為受託生產，佔比為15.9%。在第十批集采中選的384個產品中，涉及受託生產的產品數量已高達115個，佔中選總數的接近30%，佔比接近翻倍。
以間苯三酚注射液為例，在這款產品的9家中標企業中，有6家是B證企業，佔比高達三分之二。像萬占士邦製藥、湖南科倫等自行生產的A證藥企均未中標。
據第一財經報導，集采現場，間苯三酚注射液有藥企報價0.53元/支時，已經引起一片嘩然，而海夢智森的0.22元/支直接擊穿了底價。有落選藥企直言，「我們報了8毛幾的價格，已經是貼著成本價在報了。」
此外還有地高辛注射液，3家中標企業中2家為B證企業；氟尿嘧啶注射液，7家中標企業中5家為B證企業；普瑞巴林口服溶液，7家中標企業中4家為B證企業。
為了提高這場「賭博」的中獎率，此前甚至有企業通過多家子公司委託同一藥廠生產同一品種，通過交叉控股、代工捆綁等方式操縱價格。第十批集采為了避免這種情況發生，特意對企業間關係進行了公示。
投機取巧的方式有很多。郭青告訴鳳凰網「風暴眼」，「還有一類專為集采而生的公司，在集采前幾年成立，瞄準某批集采進行成本核算，外包生產，以較低成本投入，期待在集采後的第二年就能回本，第三年便可盈利。」
過去幾年，這種野蠻生長的生產模式，的確潛藏著不少隱患。北京、海南等地2023年對多家B證企業進行調研、檢查，就發現了人員配備不足、培訓不到位、對受託企業監管不到位等問題。
雖然間苯三酚注射液作為第十批集采中標藥品，還沒有正式落地，但近期第九批集采中也有受託生產藥品暴雷。就在去年11月29日，B證藥企珠海和凡醫藥股份有限公司（山東威高藥業股份有限公司受託生產）的吡拉西坦注射液因生產管理方面存在嚴重缺陷，被採取暫停生產、暫停銷售的措施。
這款藥主要適應症是急慢性腦血管疾病、腦外傷及後遺症等，剛上市就進入了集采，去年初落地，主要供應天津、湖北、湖南等地。
也是因為意識到這種風險，從2022年開始，藥品監管部門一直在制度上打「補丁」，對B證企業的要求一步步上台階。2022年徵求意見的《藥品上市許可持有人檢查要點》，明確規定B證企業必須配備全職的質量、生產、藥物警戒負責人，且每人最多兼職2家企業。2023年10月下發的《國家藥監局關於加強藥品上市許可持有人委託生產監督管理工作的公告》，在B證門檻上製定了具體細則。
「隨著監管趨嚴，很多B證公司從去年開始逐漸加強了人員配備，他們還是期望能繼續發展的，只要企業積極配合監管，承擔起相應責任，也不能一概而論地認為B證公司生產的藥物就會不合格。」郭青說。
三、緊抓窗口期瘋狂捲速度
上千家B證企業光腳入局，也大大縮短了行業內仿製藥的開發週期。這讓郭青不能不感到焦慮。
他還記得，第十批集采名單官宣後，公司高層領導就像熱鍋上的螞蟻，一週之內頻繁開了幾次會，每次都開到很晚。那幾天，公司里常常尋不到領導們的身影。在這些會議上，領導們仔細研究集採藥名單，商量著未來的發展方向。他們需要拍板，哪些品種該立項，哪些品種得叫停。
因為在集采的「生死簿」上，一旦某款藥品中標，就如同間接給其他公司在這款產品上的研發投入判了死刑。與集採藥品的規模效應相對的，是其他藥品市場空間的萎縮。此時，他參與的許多項目，正卡在某個技術難點上，或者馬上就要進入臨床試驗階段，此刻必須立刻叫停，及時止損。
也是因此，公司在立項階段就要精準測算：產品研發成功後，能否趕上下一批集采。「如果已有六七家公司在同一產品賽道上角逐，自己的進度又趕不上今年的集采，那麼即使研發順利，也沒有什麼意義了。」郭青說。
第十批集采剛一結束，郭青所在的公司趕在年前，就和一些合作單位終止了合作，涉及至少三四個品種的藥品研發叫停。「這簡直就是一場賽跑。」郭青說，「仿製藥研發得到的技術優勢，往往只有幾個月甚至更短窗口期。因為各大藥企製作仿製藥時，獲取的信息相差無幾。要是不能搶佔這個窗口期進入集采，等別人研發到位，就會面臨更激烈的市場競爭。」
「要是被別人搶了先，有些項目可能就得終止，前期投入的幾十萬甚至幾百萬資金，就這麼打了水漂。」郭青無奈地說。
這完全成了一場賭博，一些入局者也滋生出了一些賭徒心態。郭青深知，一些出問題的廠家，除了成本壓力外，還有一種常見情況：前期根本沒研究明白就急於申報了。
他在行業內瞭解到，有些藥企研究的工藝或許並不成熟，在生產過程中，十批中可能會有一批出現個別偏離標準的情況。這就是無法穩定生產。但是廠家可以先申報，抽檢之後，再進行相應改進。這種操作對人體未必有危害，質量方面可能勉強過關，但涉及合規方面的風險。
「這種做法大家都能理解，製藥過程中研究時間有限，根本不可能研究得面面俱到。」郭青說。而當這些一開始沒有研究透徹的產品，在商業化批量生產時，一些弊端就可能暴露出來。在連續生產過程中，可能出現質量不穩定或者藥效下降的情況。這種不符合要求的藥品，流通到市場上，被抽檢到，公司就會受到懲罰。
在一家外包CRO（合約研發組織）公司從事仿製藥行業8年的研發人員小姚，也明顯感覺到仿製藥研發週期越來越短了。她2016年入行時，仿製藥市場正是百花齊放的繁榮發展期。但是如今，市場已經趨於飽和。在這種情況下，企業之間都在拚速度。以前行規要求18個月做完的項目，現在會縮減到12個月。而正常流程里，需要有半年時間觀察藥物的穩定性，為了留出這個時間，她負責的從立項到源頭採購到研發的所有環節，都必須壓縮在前6個月內完成。
郭青瞭解的情況比這更糟糕。他告訴鳳凰網「風暴眼」，有些CRO公司會為其他企業提供多套同款產品。比如兩家公司前後腳都交了300萬，要求代工研發同一款藥。CRO公司可能在第一次做項目時，從頭到尾研究得更透徹，資金也大多投入研發。但後一家公司的項目，只把很少的資金投入研發。而兩家藥品是不允許完全一樣的，在前期處方篩選或者工藝研究方面，可能會適當改變。這些細微差別，都可能導致藥品質量偏差。
為遏製這種情況導致的質量風險，2023年7月發佈的《藥品註冊核查要點與判定原則》明確規定，同一CRO機構承接同品種項目時，需向省級藥監部門提交研發差異性說明，並獨立留存各委託項目的原始實驗記錄。
四、原料國產替代、出海，藥企尋出路
行業競爭的加劇，讓藥企的成本管控越來越敏感。郭青過去一直專注於解構原研藥的分子結構、摸索製劑工藝，直到擔任了項目主管，他才發現，什麼都要考慮「錢」。
郭青的公司以注射劑為主要產品。注射劑成本較高，在市場都在卷低價時，更難應對。特別是為了接下來的集采申報，從一開始，他們就要考慮降本，壓縮成本成了時刻懸在他心裡的一條線。
他在給項目批條時，眼睛總是特意瞟一眼藥品名稱後面附的原材料廠家，一看廠家名稱是英文，他總會心頭一緊，擔心價格過高。在項目調度會上，他特意提問，進口原材料和輔料對這款藥的工藝影響有多大？得到的反饋如果是影響不大，就立刻拍板「在可接受範圍內，建議使用國產替代」。
用國產原材料替代進口原材料，是近一兩年公司降低成本的主要途徑。郭青告訴鳳凰網「風暴眼」，「前幾年國內做輔料的原料質量確實不如國外，但這幾年情況有所好轉。有些國產替代對藥效確實有影響，有些確實影響不大。」
郭青也敏銳地察覺到，公司高層領導開會時，越來越少關注技術方面，更多的是考慮如何在合規的情況下盈利，有些領導也會考慮如何在人工方面降低成本。
他接觸過幾家公司，在管理會議上常常提起，無論是生產成本還是檢驗成本，人工投入都位於首位，這些公司更傾向於讓一個人完成多人任務。
「我接觸的幾家CRO公司，目前都經歷了裁員，它們遍佈北上廣、杭州等大城市。」郭青說到，這些公司讓技術人員兼職管理崗位，1天8個小時中，需要用兩小時向領導和客戶彙報成果。之前的項目管理部和運營部，逐漸被技術人員代替，而技術人員逐漸被能力更強的人員替代。
一般A證藥企的研發經費和研發部門人員也大幅縮水。一家藥企的工作人員對鳳凰網「風暴眼」表示，集采壓價後，在集團公司的決策下，他所在的公司不再立項做仿製藥研發了，把研發人員裁了30%。「目前我們公司1000人規模的企業，主要做外銷，不在國內卷低價了。」他說。
最近，小姚對行業的發展感到不太樂觀。行業內卷嚴重，公司利潤縮減，領導開會時總是反復重申經營壓力，強調「現在是決定生死存亡的關鍵時期」。她的薪資也跟著縮水了，開始要求15%納入績效，按比例扣薪金。眼看著仿製藥的市場越來越小，技術壁壘、研發難度都很高，而公司能提供的支持卻越來越少。她開始懷疑自己當初的選擇。如今，她正考慮轉行，「中藥或大健康領域，都比現在強吧。」
（文中郭青、小姚為化名）
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