讓「失敗藥物」重進臨床？港中文團隊打造納米二氧化矽材料，新型遞送技術讓藥物研發降本增效

近日，香港中文大學物理系教授徐磊團隊和合作者成功研發一種基於物理吸附的新型納米二氧化矽材料。這種創新材料由納米膠體二氧化矽小球組成，具有極高的比表面積。

這一特性使得該材料對藥物分子展現了前所未有的強吸附能力，同時對水分子也表現出顯著的親和力。

基於此，研究團隊發現了一個新的現象：當將晶體態的藥物與該納米二氧化矽材料混合時，在乾燥條件下，藥物分子會被轉化為非晶態並吸附在材料表面；而當將這種混合物放入水中時，由於該材料優先吸附水分子，原吸附於材料上的藥物分子會被釋放出來，形成藥物的過飽和溶液。這表明水分子從傳統意義上溶解度限制因素轉變為促進藥物溶解的增溶因子。

這一發現不僅揭示了物質在二氧化矽表面上吸附與釋放的新規律，而且為解決難溶性藥物的生物利用度問題提供了一種全新的解決方案。

它有望極大地提高藥物的水溶性和生物利用度，改善治療效果，並可能重新激活那些因溶解度問題被擱置的藥物開發項目。

此外，該研究成果還為設計更高效的藥物載體系統提供了理論依據和技術支持，具有廣泛的應用前景。

Zhuo Xu 是第一作者，香港中文大學物理系教授徐磊和美國哈佛大學教授大衛·韋茨（David A.Weitz）擔任共同通訊作者。

圖 | 相關論文（來源：PNAS）

從論文投稿到論文接收僅耗時 6 周

徐磊表示：「這篇論文從投遞到接收只花費了 6 周，凸顯了同行對於工作的認可。」

審稿人指出，「該研究展示了一種顯著優於現有方法的技術，在某些情況下性能提升達 2 至 3 個數量級，並具有成為下一代藥物遞送平台的潛力。」

審稿人指出，本次研究通過提高納米顆粒表面的矽醇基團密度，該技術不僅能夠加速疏水性藥物的釋放速率，還能大幅增加其釋放量。研究還結合密度泛函理論計算，首次從熱力學角度證明了這一過程的優勢，與以往方法形成鮮明對比。並認為這一成果或將為醫藥行業帶來深遠影響，推動疏水性藥物遞送技術的進一步發展。

首先，其能用於靶向藥物遞送系統。

隨著現代醫療技術逐步邁向精準醫療時代，靶向藥物的研發和應用正成為治療複雜疾病（如癌症、免疫相關疾病等）的重要方向。然而，許多新型靶向藥物例如蛋白降解靶向嵌合體和小分子抑製劑等，由於其高度的特異性和複雜的分子結構，往往面臨溶解性差、生物利用度低等關鍵問題，這極大地限制了它們的臨床應用。

而該團隊的技術基於分子級別的相互作用，與靶向藥物的研發邏輯不謀而合，通過開發具有高矽醇基團密度的納米二氧化矽材料，為這些難溶性藥物提供了一種全新的遞送解決方案。初步實驗結果表明，該技術能夠顯著提高 CRBN E3 ligase 配體類藥物的釋放效率和穩定性。這種遞送系統有望成為下一代精準治療藥物的標準配置，推動更多靶向藥物從實驗室走向臨床。

其次，其能用於難溶性藥物的再利用。

許多因溶解性問題而被擱置的候選藥物可能通過本次技術重新煥發活力。通過將其轉化為穩定的非晶態並高效遞送，這些「失敗藥物」可以重新進入臨床試驗，縮短新藥研發週期並降低成本。

再次，其能用於基因治療和生物大分子藥物的遞送。

雖然目前該技術主要針對小分子藥物，但其分子級別的作用機制也為未來擴展到基因治療載體或生物大分子藥物（如抗體、核酸藥物）的遞送提供了可能性。這將進一步拓寬其應用範圍。

「艱難」的轉方向和創業

近年來，隨著科學研究的進步和對疾病機制理解的深入，新藥物分子的研發變得越來越複雜且成本高昂。

特別是在小分子藥物領域，儘管許多候選藥物在細胞層面表現出優異的效果，但由於其較高的親脂性導致的水溶性差的問題，使得這些藥物在臨床試驗階段往往無法達到預期效果。

據統計，大約 60% 至 70% 的小分子藥物因為溶解度問題而失敗 [2]，這不僅增加了研發成本，也延緩了新藥上市的時間。

本研究正是基於這一挑戰背景下開展的。具體而言，研究團隊的目標是開發一種普適性的藥物遞送系統，以便提高難溶性藥物的水溶性及其生物利用度。

通過這種方式，研究團隊希望能夠重新激活那些因溶解度問題而被放棄的潛在有效藥物，並大幅增加新藥研發的成功率。

此外，這種遞送系統有望縮短藥物從實驗室到市場的週期，減少研發成本，從而加速創新療法的問世，為患者提供更多治療選擇。

最初，徐磊等人將研究重點放在了探索引起這種相變的機制上，其發現晶體的藥物和該團隊的膠體球聚合物混合之後，晶體全部轉化為了非晶體。

基於經典成核理論，課題組聚焦於改變孔隙的大小，設計了一系列實驗來驗證藥物成核和納米材料之間的關係，卻發現相比於孔隙大小，表面處理對於實驗結果的影響更大。

而且隨著進一步的實驗進展，研究團隊開始注意到這種處理方式不僅能改變藥物的物理形態，還能顯著提高其溶解度。

進一步的研究表明，在適當條件下，處理後的藥物可以達到極高的過飽和狀態。這對該團隊來說是一個重大的突破，因為這意味著可以解決許多難溶性藥物的關鍵問題。

在這段時間里，課題組集中精力優化納米材料的製備工藝及其對不同藥物的影響，以期找到最有效的配方。

當確認技術的有效性和廣泛適用性後，研究團隊開始考慮將其商業化。而他們首先面臨的挑戰是如何將實驗室中的技術轉化為實際產品。

為此，他們與多家製藥公司建立了合作關係，共同探討如何將這項技術應用於現有藥品中。同時，研究團隊也申請到了香港政府對商業化項目的資助，這為研究團隊提供了必要的資金保障。

獲得初步的成功和技術認可之後，研究團隊在 2023 年成立初創公司藥容科技有限公司，致力於開發基於該技術的藥物遞送解決方案。

據介紹，藥容科技專注於開發基於前沿納米技術的藥物遞送解決方案，特別是針對難溶性藥物的問題。研究團隊的核心技術源自對具有高矽醇基團密度的納米二氧化矽材料的研究，這種材料能夠顯著提高藥物的溶解性和生物利用度，從而增強治療效果。

目前，他們正在積極推進產品的研發和臨床前測試，目標是盡快將這項創新技術推向市場，為更多患者帶來福音。

看似走來很順利，實則涉過了重重難關。最初，徐磊團隊是一個專注於基礎物理研究的團隊，當時的研究環境和條件與課題組現在所面臨的截然不同。

轉嚮應用導向的研究對他們來說是一個巨大的挑戰——從實驗設計到心態調整，每一步都需要重新學習。

徐磊還清楚地記得第一次基於理論猜想開始實驗的時候。那時，研究團隊滿懷信心地設定了目標，但很快就被現實潑了一盆冷水。實驗一次接一次失敗，那些日子充滿了挫敗感。

除了內部的挑戰，外部的壓力同樣巨大。投資人的質疑聲不斷，他們擔心自己的技術能否真正走出實驗室。面對這些壓力，研究團隊請求商業合作者提供樣品，用出色的實驗結果告訴投資人，將該團隊的技術用於商業化產品時依然有著很強的競爭力。

通過這些互動，課題組不僅贏得了投資人的信任和支持，還收到了寶貴的反饋意見，這些建議幫助他們進一步優化了技術和商業模式。

未來，徐磊計劃與藥物公司合作，將該技術拓展至靶向藥物與生物大分子藥物這些最新的藥物研發領域。

參考資料：

1.https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2423426122

1.D. V. Bhalani, B. Nutan, A. Kumar, A. K. Singh Chandel, Bioavailability enhancement techniques for poorly aqueous soluble drugs and therapeutics. Biomedicines 10, 2055 (2022).

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