科學家開發超聲可編程藥物遞送平台，將時間解像度提升至3.6秒

近期，美國德克薩斯大學奧史甸分校助理教授王輝亮團隊基於氫鍵有機框架（HOF，hydrogen-bonded organic framework），開發了一種新型的超聲可編程藥物遞送平台。

這項研究首次實現了通過非侵入性方式對深部腦區進行精準藥物控釋和神經調控：研究人員利用聚焦超聲技術，在靶向腦區精確控制 HOF 載體中藥物的激活釋放，從而實現對特定神經元活動的時空精準操控。

根據在小鼠大腦的實驗結果，該技術將傳統化學遺傳學的時間解像度從幾十分鐘提升至 3.6 秒，並證明了其在 9 毫米深度仍可保持藥物精準釋放的能力。

該研究不僅為未來超聲在精確分子操控奠定了理論基礎，還為實現無創、精準和個性化醫療提供了新的技術手段，例如開發超聲編程納米機器人/藥物，定向麻醉、定向免疫激活等。

德克薩斯大學奧史甸分校博士後研究員王文靚，以及合作者史彥庶博士、柴文瑞博士和 Kai Wing Kevin Tang 博士為共同第一作者，王輝亮和陳邦林教授擔任共同通訊作者。

圖丨相關論文（來源：Nature）

「通過結合基因工程和藥物工程開發的化學遺傳學技術，將受體分子首先表達在目標神經元中，就可以通過特定的設計藥物對特定的神經元進行選擇性激活控制。」王輝亮表示。

與傳統光遺傳學使用的外源性光敏蛋白（通常源自細菌或海藻）相比，化學遺傳學採用的受體分子與人體內源蛋白具有更高相似性，因而顯著降低了免疫排斥風險。

這種受體分子與人自身的蛋白更為相似，因此免疫反應較低；而光遺傳學中使用的光敏蛋白通常來源於細菌或海藻，可能會引發免疫反應。

儘管傳統靜脈注射給藥方式在神經調控中已有應用，但其存在兩個關鍵性技術瓶頸：首先是時間解像度受限，藥物從注射到靶向部位代謝激活通常需要 30-60 分鐘，這嚴重製約了其在需要毫秒級響應的神經環路研究中的應用；其次是系統脫靶效應難以避免，藥物在全身循環中可能引發非特異性作用。

為解決這些實際需求，該課題組提出了通過超聲波直接控制分子激活的技術，初步命名為超聲編程的分子控制技術，也稱為「超聲分子手術刀」（ultrasonic molecular scalple）。

研究人員設計了利用納米粒子和超聲波來激發的 HOF 遞送體系。HOF 是由小分子通過非共價鍵堆疊形成晶態多孔材料。通過聚焦超聲產生的機械力場選擇性地斷裂分子鍵，實現了對藥物釋放的精準時空控制。

該體系分子的優勢在於：結構確定、拓撲結構均一，生物可降解性優異；重覆門檻低、易於批量生產；以及獨特的超聲點對點控制性能。

王文靚表示：「超聲產生的機械場可以有效破壞 HOF 組裝單元之間的非共價相互作用，實現選擇性的框架激活，從而將裝載的藥物從分子框架中釋放出來。我們的實驗證明，可在 3.6 秒內實現有效的神經激活控制，與現有技術相比將響應延遲提高了數百倍。」

這種超聲響應特性源於精心設計的分子工程策略：通過調控不同分子間的相互作用力，構建具有三維網絡結構的智能載體，使其對超聲刺激表現出可編程的響應閾值。

為深入解析作用機制，研究人員結合密度泛函理論計算，構建了「超聲參數–分子結構–激活效率」三變量定量關係模型，深入揭示超聲激活過程中分子響應的結構依賴性與能量敏感性。

在特定超聲能量閾值下，分子激活百分比表現出明顯的平台效應，呈現非線性響應特徵。該規律符合基比斯自由能變理論，揭示了超聲能量調控分子構象轉變的熱力學本質，為實現藥物激活的精準劑量控制提供了理論支持。

傳統的藥物，無論是口服還是通過靜脈注射都會在全身釋放。而該技術開發的超聲可編程藥物遞送技術則實現了革命性突破——可以通過非侵入的方式精準確控製藥物在特定位置、特定時間進行釋放，因而在臨床方面表現出應用潛力。

首先，可應用於需要高度選擇性和時空依賴性的疾病治療，例如癌症治療和免疫治療。

以癌症治療為例，普通的小分子化療藥物在腫瘤部位的利用率很低，並且大部分藥物會通過臟器代謝，同時對正常細胞造成嚴重損傷。與之對比的是，該技術將化療藥物裝載到 HOF 體系中，通過靜脈注射後避免藥物在正常組織中的釋放，從而減少對正常組織的損傷。

通過聚焦超聲，可以精確地控製藥物在病灶部位的激活，只在病灶部位殺死癌細胞，在降低藥物脫靶性的同時提高利用率。同時，這種非侵入方式可以靶向控製藥物在靶向部位的激活，降低副作用並提高療效。

免疫治療面臨的一個主要問題是免疫反應過激，難以控制。該技通過定量、定點的免疫激活，為只激活特定部位的免疫反應提供保障，比如 CAR-T 細胞的激活，用於治療免疫相關疾病或與基因的定向選擇性表達相結合。

王文靚解釋說道：「通過超聲和定點藥物激活，我們可以和 CRISPR 等技術聯合應用，實現遠程的精準分子操控用於疾病治療。」

其次，該技術還對容易脫靶的分子治療具有應用價值。目前，研究人員也在探索該技術應用在神經退行性疾病、心血管疾病、慢性疼痛和癲癇等疾病的應用。

在接下來的研究階段，該課題組計劃在分子反應動力學進行深入解釋，並結合美國食品藥品監督管理局（FDA，Food and Drug Administration）的要求，推動這項技術走向臨床。

此外，研究人員還計劃利用 AI 技術來輔助藥物的設計和篩選。通過構建超聲響應分子數據庫和開發預測模型，以更高效地找到適合超聲波激活的藥物分子，從而推動該技術在更多疾病治療中應用。

1.Wang, W., Shi, Y., Chai, W. et al. H-bonded organic frameworks as ultrasound-programmable delivery platform. Nature 638, 401–410 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08401-0

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