AI快速生成全新抗體設計圖，可精確打擊病毒要害，大衛·貝克最新研究或改變傳染病應對模式

近日，盧保獎得主、美國華盛頓大學教授大衛·貝克（David Baker）和團隊再次將 AI 成果送上 Nature，他們開發出一種基於 AI 的蛋白質結構生成模型 RFdiffusion，能在指定病毒表面特定表位的情況下，輔助人類從頭設計出能夠與之結合的抗體結構。

圖 | 大衛·貝克（David Baker）（來源：https://www.ipd.uw.edu/david-baker/）

以前人們要想找到可以對付某種病毒的抗體，要麼給動物注射病毒等它自己產生抗體，要麼在成千上萬個抗體里一個個試。現在不一樣了，有了 RFdiffusion 只需要告訴它「我要一個能夠緊緊抓住流感病毒某個位置的抗體」，它能夠根據需求生成一個可能能和目標表位結合的全新抗體結構骨架，但是依然需要後續的序列設計和實驗驗證。

實驗中，大衛·貝克團隊設計了幾種能夠對抗病毒的抗體，雪藏電鏡結果顯示，這些由 AI 設計的抗體和病毒抱在一起的姿勢，和 RFdiffusion 之前「畫」的一模一樣，達到了接近原子級的精度。這意味著未來人們可以指定抗體去攻擊病毒的要害位置而不再是隨便亂打，也意味著不用再等動物慢慢產生抗體。畢竟 AI 幾小時就能「畫」出全新的抗體設計圖，當然後續的藥物驗證週期還需要更長時間。

想像一下，也許未來當再出現一種新病毒的時候，不再需要漫長的疫苗研發進程，而是可以用 AI 直接設計出來治療性抗體，並能在幾週內就能開始臨床試驗，這無疑將改變人類應對傳染病的方式。

（來源：華盛頓大學）

如大海撈針般艱難的傳統抗體篩選方法

假如人類的身體是一個繁華的城市，那麼病毒和細菌這些病原體就是試圖入侵的壞人。幸運的是，人體裡面駐紮著免疫系統這樣一支英雄戰隊。在這支戰隊裡面，有一種名為 B 細胞的特殊兵種，它可以造出一種蛋白質分子也就是抗體。每個抗體都像是一把特製的鑰匙，病毒表面的某個特定部位就像是唯一的鎖。當抗體這把鑰匙找到了對應的鎖也就是表位之後，它們就會緊緊結合在一起。這時，抗體彷彿給病毒貼了一個「來抓我」的標籤，免疫系統的其他成員就會蜂擁而至，把這個被標記了的壞人消滅掉。在新冠疫情期間，你可能聽說過醫生使用單複製抗體來治療新冠患者，這種抗體就是能被實驗室批量生產的特異性抗體，其能精準識別新冠病毒並幫助身體清除它。

在此次大衛·貝克團隊造出 RFdiffusion 以前，人們主要使用動物免疫法和庫篩選法來尋找特定抗體。

動物免疫法指的是，將病毒蛋白注射到動物體內，等待它的免疫系統自然地產生抗體，然後從血液中分離這些抗體。就好比你並不知道需要什麼工具，於是就讓整個工具箱來隨機生成工具，希望其中能有一把派上用場。

庫篩選法指的是，先建立有著數十億個不同抗體的「抗體圖書館」，然後讓目標病毒蛋白從「抗體圖書館」中「借書」，而只有被緊密結合的抗體才會被選中。

儘管庫篩選法比動物免疫法更加高效，但它們都好比是在大海撈針。通過這兩種方法所獲得抗體，都不一定能夠百分百地結合到病毒的最關鍵部位。而且，使用傳統方法獲得的抗體有時可能只會結合在無關緊要的位置上。而有些部位對於病毒的生存至關重要，因此如果能夠阻斷這些部位，就能有效地中和病毒。

（來源：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09721-5）

RFdiffusion：一個極其聰明的「蛋白質建築師」

RFdiffusion，則好比是一個極其聰明的蛋白質建築師，它通過學習成千上萬種已知的蛋白質結構，學會了建造蛋白質建築的語法和詞彙。當 RFdiffusion 設計抗體的時候，整個過程就像是玩一個從噪聲中還原圖片的遊戲。

一開始，它面對是一團混亂的蛋白質「噪聲」，這有點像電視在沒有信號時滿屏都是雪花的屏幕。但是，RFdiffusion 可以一步步地去除噪聲，逐漸揭示出一個全新的抗體結構。在使用 RFdiffusion 的時候，你可以給它一個明確的指令，比如「設計一個抗體，它必須能夠結合流感病毒的指定表位」。

不過，RFdiffusion 並不是天生就知道如何設計抗體，首先必須對其進行訓練，就像教一個小朋友玩新遊戲一樣。為此，大衛·貝克團隊給 RFdiffusion 展示了大量已知的抗體結構，以此來讓它學習抗體的構造結構。其中，重點讓它學習了那些被稱為互補決定區的區域，這一區域是抗體與目標結合的關鍵部位。舉個例子，假如你要為一把鎖配製一把新鑰匙，那就一定要讓鎖的齒形部分和鎖孔是契合的。

完成訓練之後，RFdiffusion 就能學會如何生成全新的互補決定區，這些區域能夠精準匹配所指定的任何的病毒部位。尤其令人驚訝的是，RFdiffusion 所設計出的抗體和訓練數據中的所有已知抗體都有著明顯的不同，這說明 RFdiffusion 確實是在創造而不僅僅是模仿。

RFdiffusion 的強大得益於它的「左膀」和「右臂」，即它的能力依託於名為 ProteinMPNN 和 Rose湯臣AFold2 的兩個合作夥伴。

第一個合作夥伴 ProteinMPNN 好比是一個序列編寫專家。在進行搭配工作的時候，RFdiffusion 負責設計抗體的三維形狀，這有點像建築師在讓施工隊建一座樓之前會繪製建築藍圖一樣，而 ProteinMPNN 則負責決定到底該使用哪些氨基酸來構建建築。

第二個合作夥伴 Rose湯臣AFold2 扮演著質量檢查員的角色。Rose湯臣AFold2，是此前由大衛·貝克團隊打造的 AI 蛋白質結構預測工具 Rose湯臣AFold 的升級版，也是將大衛·貝克推上諾獎寶座的功臣。在其工作的時候，當一個抗體被 RFdiffusion 設計出來之後，Rose湯臣AFold2 會針對抗體的實際結構進行預測，並與 RFdiffusion 的設計初衷進行比較。如果預測結果與設計效果高度一致，那就說明這個抗體很有可能在真實世界中行得通。

再精彩的 AI 抗體設計，如果只是存在於程序之中，就不會對現實世界產生太大意義。為此，大衛·貝克團隊選擇了幾種疾病來驗一驗 RFdiffusion 的真本領。

第一種是流感血凝素，它是流感病毒的關鍵蛋白；

第二種是艱難梭菌毒素 B，這是一種會引起嚴重腹瀉的細菌毒素；

第三種是 SARS-CoV-2 受體結合域，這是新冠病毒感染人類細胞的關鍵部位；

第四種是 RSV 病毒蛋白，這是一種會引起呼吸道感染的病毒。

研究中，他們將由 RFdiffusion 設計的抗體基因導入酵母細胞之中，借此生產出了抗體蛋白。然後，他們使用一種叫做表面等離子共振的技術來測量這些抗體與目標蛋白的結合強度。結果十分令人振奮：針對不同的目標，均能獲得可以實現特異性結合的抗體。需要說明的是，RFdiffusion 在一開始所設計的一些抗體雖然能夠結合目標，但是結合力度還不夠強。

為了弄清 RFdiffusion 所設計的抗體與目標結合的背後機制，大衛·貝克團隊使用了雪藏電鏡。雪藏電鏡是一種可以給分子拍照的超強相機，能讓人們直接看到抗體和病毒蛋白的復合物結構。結果顯示：那些為流感病毒設計的抗體與其目標的結合方式，與 RFdiffusion 最初的設計預測幾乎完全一致，並且原子水平的位置偏差極小，這說明 RFdiffusion 的設計方案能夠達到原子精度，進入了分子設計的最高境界。

前面提到，RFdiffusion 最初所設計的抗體的結合力還不夠強。仍以配鎖為例，這就像你讓配鎖師傅配了一把鑰匙，但卻需要在開鎖時用力抖動才能打開。為瞭解決這一問題，大衛·貝克團隊打造出一種名為 OrthoRep 的系統，該系統能讓 RFdiffusion 在酵母細胞中快速產生抗體的各種變異版本，然後供其篩選出結合力更強的版本。

也就是說，OrthoRep 系統在工作機制上模仿了自然界的進化，但是速度卻要快很多。通過這種方法，大衛·貝克團隊將一些由 RFdiffusion 所設計抗體的親和力實現了大幅提升。雪藏電鏡結構顯示，即使經過這些改進，抗體仍能保持在 RFdiffusion 最初設計時的結合方式，只不過它們對於自己本來就在做的事情變得更加擅長了。

在成功設計單域抗體之後，大衛·貝克團隊決定嘗試設計更複雜的單鏈可變片段。如果說設計單域抗體好比是搭建一個簡單的樂高積木，那麼設計單鏈可變片段就好比搭建一個擁有活動部件的複雜機械體。

單鏈可變片段包含兩條不同的鏈（重鏈和輕鏈），每條鏈都有三個互補決定區，因此累計需要精確設計六個結合區域。這所帶來的挑戰是：哪怕只有一條鏈存在設計不當的問題，整個抗體也可能無法結合。

為瞭解決這個問題，大衛·貝克團隊研發出一種名為組合庫的方法。這一方法指的是：不再將每條重鏈和輕鏈固定配對，而是將來自不同設計方案、但是結構相似的鏈進行組合，這就像是擁有多套樂高積木一樣，可以通過嘗試不同的組合方式來看看到底哪種搭配最穩固。通過此，他們獲得了能夠緊密結合艱難梭菌毒素的單鏈可變片段。雪藏電鏡結構顯示，所有六個互補決定區都與預測結構高度一致。

（來源：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09721-5）

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你可能會問，傳統方法也能獲得抗體只不過是複雜了點，那麼使用 RFdiffusion 的必要性到底在哪裡？答案只有三個字——準確性。RFdiffusion 可以精確指定抗體應該攻擊病毒的哪個部位，這對於設計治療性抗體來說非常重要。

比如：如果希望阻止病毒進入細胞，就可以設計針對病毒「鑰匙」的抗體；如果希望避免干擾人體的正常功能，就可以刻意避開與人體蛋白相似的區域；如果希望設計針對所有病毒變種都有效的抗體，就可以選擇病毒最保守、最不易變異的區域。而這種精確靶向的能力，是傳統方法所無法比擬的。

總的來說，RFdiffusion 帶來了一種全新的科學範式，讓人們不再只是自然界的觀察者和模仿者，而是能在一定程度上成為生物分子的創造者和設計師。需要說明的是，RFdiffusion 的成功率還不算高。因此，未來在使用 RFdiffusion 設計更多抗體的時候，可能需要考慮更多因素。比如，要避免所設計的抗體被人體免疫系統識別為外來物以至於降低了免疫原性，再比如還可提高抗體在人體內的產量和穩定性。

圖 | 黃步威是本次論文的共同作者之一（來源：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09721-5）

值得注意的是，本次論文的多位作者不僅都是大衛·貝克的學生，也都和大衛·貝克一樣是 Xaira Therapeutics 這家美國 AI 生物初創公司的聯合創始人。Xaira Therapeutics 公司曾因在 2024 年創立伊始即募資 10 億美元而知名。此外，本碩博先後畢業於浙江大學、美國約翰霍普金斯大學和美國華盛頓大學的黃步威，也是 Xaira Therapeutics 公司的聯合創始人之一。