國際專業視角探討：NSCLC中HER2突變治療的最佳策略

HER2正迅速成為一小部分HER2突變肺癌患者具有臨床價值的新興生物標誌物。隨著新型藥物為HER2突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者帶來積極的結果，圍繞患者的最佳鑒定策略、測序及治療方面出現了新的問題。

如何檢測

根據醫學博士、法學博士Timothy Craig Allen的說法，一旦病理學家做出診斷，就應該開始對肺癌患者進行生物標誌物檢測。因為大部分肺癌患者處於晚期階段，且病情嚴重，及早檢測可以推進患者的治療。對於腺癌，建議立即進行分子生物標誌物檢測。下一代測序（NGS）能夠以超高的通量、超強的可擴展性和超快的速度進行測序。

然而，小組成員指出，獲得測試許可和/或樣品並不總是那麼容易。病理學家可能對病例瞭解不夠，想借助免疫組織化學 [IHC] 染色確保是否屬於腺癌，並且查看是否存在轉移性，所以組織標本可能相對稀缺。醫學博士 Mark A. Socinski 指出可以同時進行基於血漿的測試，周轉時間更快。

醫學博士 Ticiana Leal 補充說，根據她的臨床經驗，診斷時進行廣泛的分子檢測是必不可少的，並且現在是她對新診斷的非鱗狀 NSCLC 患者的護理標準的一部分。“雖然組織活檢 NGS 仍然是該環境下的金標準，但液體活檢肯定可以解決我們在臨床環境中面臨的某些挑戰。”

NILE 試驗 (NCT03615443) 評估了檢測到的國家綜合癌症網絡 (NCCN) 推薦的 NSCLC 一線治療生物標誌物中組織與液體活檢的非劣效性。結果顯示，在 282 名可評估的患者中，31.6% 的患者具有可操作的生物標誌物（n = 89）。組織樣本的檢出率為 21.3%，使用液體活檢遊離 DNA (cfDNA) 分析的檢出率為 27.3%。臨床結果表明，與組織樣本相比，接受 cfDNA 分析的患者的治療時間顯著縮短，分別為 18 天和 31 天 ( P = .0008)。

Leal 說，除了決定遵循哪條路線之外，還需要合作來診斷和執行治療方案。“我想強調多學科團隊在肺癌護理中的重要性，從診斷、獲得足夠的組織、讓病理學參與分子檢測和反映檢測的決策中共同構建，真正改變了我們診斷和提供這種護理改善患者預後的方式。”

HER2——何去何從

儘管 HER2 是肺癌領域的後來者，但要複製在其他腫瘤類型中觀察到的結果並不容易。在受到乳腺癌和胃腸道領域的成功啟發後， HER2 在肺癌中的早期診斷和測試結果並沒有體現出令人欣喜的結果。

在非小細胞肺癌當中，HER2相關的改變檢出率大約在5%左右，其中HER2基因擴增的檢出率約為1%~3%，HER2突變的檢出率約為2%~4%，在HER2擴增或HER2過表達的乳腺癌的治療當中已經取得了成功，但在非小細胞肺癌當中的發展卻是困難重重。有部分藥物可以用，但療效只能說是差強人意。

探尋合適的藥物

對於HER2突變 NSCLC患者，抗體藥物偶聯物 (ADC) 已證明比 TKI 具有更高的生存獲益。在一項 2 期籃子試驗 (NCT02675829) 中，18 名患有 HER2 擴增或突變疾病的患者接受了 ado-trastuzumab emtansine（T-DM1；Kadcyla）治療，部分緩解率為 44%，中位無進展生存期（ PFS）5個月。

基於這些數據，NCCN 指南將 HER2 列為新興生物標誌物。自試驗以來，包括 Enhertu DS8201在內的其他 ADC 相繼出現，甚至獲得批準用於治療HER2突變肺癌患者。

該批準基於在 2 期 DESTINYLung02 (NCT04644237) 試驗中接受治療的一組患者的發現。試驗中的患者被隨機分配到 2 個劑量水平的曲妥珠單抗 deruxtecan（5.4 毫克/千克對 6.4 毫克/千克）。在主要療效人群 (n = 52) 的患者中，以 5.4 mg/kg 的批準劑量進行治療，根據 RECIST 1.1 標準，客觀緩解率 (ORR) 為 58%，中位緩解持續時間 (DOR) 為 8.7 個月.

在同時進行的 DESTINY-Lung01 試驗 (NCT03505710) 中，91 名轉移性HER2突變 NSCLC 患者接受了 6.4 mg/kg 劑量的曲妥珠單抗 deruxtecan 治療。ORR 為 55%，DOR 為 9.3 個月。患者的中位 PFS 為 8.2 個月，中位總生存期為 17.8 個月。

安全性數據與T-DXd的安全性概況基本一致，但5.4mg/kg組的患者發生≥3級藥物相關不良事件的概率較低，停藥率、劑量減少率和藥物中斷率較低。5.4mg/kg方案具有更佳的安全性和耐受性。

Socinski 說，由於曲妥珠單抗 deruxtecan 和 T-DM1 與阻轉異構體結合，因此化療樣不良反應 (AE) 可能很常見。儘管間質性肺病 (ILD) 在各種腫瘤類型中得到了更好的管理，但醫學博士、理學碩士 Anil Vachani 警告說，對於肺癌患者，一些臨床試驗數據可能無法反映真實世界的患者群體。“發表在新英格蘭醫學雜誌上的 DESTINY-Lung01 結果顯示 ILD 或 ILD 樣疾病的發病率約為 25%，這是相當高的，並有幾名患者停止了治療（n = 5)。“重要的是，該試驗排除了在入組前有任何 ILD 證據的任何患者，但在臨床實踐中患者可能患有輕度疾病。”

新藥物的啟動和停止

Poziotinib 是一種在研 TKI，用於治療HER2外顯子 20 插入突變陽性 NSCLC 患者。然而，在 2022 年 10 月，FDA 的腫瘤藥物諮詢委員會以 9 票對 4 票的投票結果表明，poziotinib 的益處並未超過其對該人群治療的風險。

新藥申請基於 2 期 ZENITH20 試驗 (NCT03318939) 隊列 2 的結果，入組的90例HER2外顯子20突變NSCLC患者，中位隨訪時間為 9.0 個月，客觀緩解率（ORR）為 27.8%（95% CI，18.9%-38.2%）。中位 DOR 為 5.1 個月（95% CI，4.2-5.5），中位 PFS 為 5.5 個月（95% CI，3.9-5.8）。