肺癌腦轉移，你應該知道的關鍵信息

中國初級衛生保健基金會攜手肺癌領域權威專家，共同啟動了“與愛同行——肺癌規範化診療科普宣教項目”，該項目將通過系列科普文章，幫助EGFR+NSCLC患者更好地認識疾病，從而接受規範的治療。通過這些文章，我們希望能讓每一位患者在治療路上不再迷茫，而是與我們攜手並進，共同戰勝肺癌！

在本篇文章中，將由華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院褚倩教授為大家深入講解肺癌腦轉移診療的相關知識。

腦轉移是晚期NSCLC最常見的轉移部位之一

在非小細胞肺癌（NSCLC）中，腦轉移是最常見的轉移部位，20%～65%的患者會在整個病程中發生腦轉移[1]。特別是攜帶EGFR突變的NSCLC患者，面臨著更高的腦轉移風險，並且隨著生存期的延長，腦轉移的累積發生率會逐年增高，診斷1年、3年、5年後的腦轉移患者比例分別達46%、64%和71%[2]。

肺癌腦轉移的症狀與危害

肺癌腦轉移的危害是顯而易見的。如果沒有及時進行有效的治療，患者的生存時間往往只有1-2個月。腦轉移不僅對患者的生命構成威脅，還會嚴重影響其生活質量，使患者承受巨大的痛苦。例如，腦轉移灶會導致顱內壓增高，引發頭痛、嘔吐和視神經乳頭水腫等症狀。此外，還可能出現複視、黑朦、視力減退、頭暈、淡漠、意識障礙、二便失禁、脈搏徐緩和血壓增高等徵象[1]。

因此，對於NSCLC患者而言，應儘可能預防或延緩腦轉移的發生。一旦患者發生腦轉移，也應儘早盡快控製病情、緩解症狀並減輕患者的痛苦。

從結構到療效：三代EGFR TKIs的選擇與效果

與第一代和第二代EGFR TKIs相比，三代EGFR TKIs具有獨特的嘧啶環結構，這使得它們能夠克服EGFR T790M耐藥性並展現出卓越的療效和良好的安全性，並且能夠更好地穿透血腦屏障，具有更高的顱內療效。 

奧希替尼作為第三代EGFR TKI的首款藥物，為該類藥物的研發奠定了基礎。其結構的優化與創新，成功解決了一代、二代EGFR TKI耐藥問題，並展示了良好的血腦屏障穿透性，為治療腦部腫瘤提供了新的解決方案[3]。伏美替尼在奧希替尼的結構基礎上，引入了三氟乙氧基吡啶疏水結構 [4]。阿美替尼則通過替換為三角形的環丙基來優化奧希替尼的結構[5]，而貝福替尼則引入了三氟乙基基團[6]。這些不同的優化方式使得三代EGFR TKIs具有各自獨特的治療特性和毒性譜。 

三代EGFR TKIs助力肺癌腦轉移患者走向長生存 

目前已在國內上市的第三代EGFR TKI都在對應臨床研究中展示出一定的顱內病灶控製能力。在臨床試驗中，中位無進展生存期（mPFS）被視為一個關鍵的評估指標，它反映了患者經過治療後，疾病沒有進展的時間。mPFS越長，意味著臨床治療效果越好，患者的生存時間也就越長。

首款第三代EGFR TKI奧希替尼在其一線III期臨床研究FLAURA的中樞神經系統（CNS）轉移患者mPFS為15.2個月[7]。

阿美替尼一線III期臨床研究AENEAS報告了針對中樞神經系統（CNS）轉移亞組的療效。針對中樞神經系統（CNS）轉移患者，阿美替尼PFS為15.3個月[8]。

另一款國產三代EGFR TKI伏美替尼的一線III期臨床研究FURLONG也報告了中樞神經系統（CNS）轉移亞組的療效。結果顯示，伏美替尼mPFS為 18.0個月，療效顯著[9]。貝福替尼的數據暫未公佈。因此，多項研究都提示三代EGFR TKI在肺癌腦轉移患者顯示出初步卓越的療效，在臨床實踐中，對於存在CNS轉移的患者，可以嚐試使用三代EGFR TKI發揮顱內疾病控製作用，

總的來說，三代EGFR TKIs在治療肺癌腦轉移方面展現出了顯著的顱內療效，期待未來更多大型研究結果的公佈，為肺癌腦轉移患者帶來更好的治療結局。

專家簡介

參考文獻

[1] 肺癌腦轉移中國治療指南（2021年版）[J]. 中華腫瘤雜誌, 2021, 43(3):269-281.

[2] Han G, et al. Oncotarget. 2016 Aug 30;7(35):56998-57010.

[3] Cross DA,et al. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer. Cancer Discov. 2014 Sep;4(9):1046-61.

[4] Shi Y, et al. Safety, Clinical Activity, and Pharmacokinetics of Alflutinib (AST2818) in Patients With Advanced NSCLC With EGFR T790M Mutation. J Thorac Oncol. 2020 Jun;15(6):1015-1026.

[5] Yang JC,et al. Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics of Almonertinib (HS-10296) in Pretreated Patients With EGFR-Mutated Advanced NSCLC: A Multicenter, Open-label, Phase 1 Trial. J Thorac Oncol. 2020 Dec;15(12):1907-1918.

[6] Lu S, et al. Efficacy and Safety of Befotertinib (D-0316) in Patients With EGFR T790M-Mutated NSCLC That Had Progressed After Prior EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy: A Phase 2, Multicenter, Single-Arm, Open-Label Study. J Thorac Oncol. 2022 Oct;17(10):1192-1204.

[7] Soria JC, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.

[8] Lu S, et al. AENEAS: A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or MetastaticNon-Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations. J Clin Oncol. 2022 Sep 20;40(27):3162-3171.

[9] Shi Y, et al. Furmonertinib (AST2818) versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (FURLONG): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 study. Lancet Respir Med. 2022 Nov;10(11):1019-1028.

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