科學家研發雙靶標抗生素設計方案，助力開發新型高效抗生素，將首先致力治癒臨床耐藥性肺炎

「未來五年之內，我們打算繼續以新靶點作為開發新型靶向核糖體抗生素的起點，力爭研發其他具有新結構的高效抗生素，為臨床耐藥菌問題提供更多有效方案。」北京理工大學梁建華教授表示。

就在前不久，他和合作者將具有不同化學性質和不同分子靶點的抗生素加以巧妙結合，這樣一來不會激活誘導型 erm 耐藥基因 (紅黴素甲基化核糖體基因) 的表達，從而讓設計分子可以避免靶點位點突變，故在逃避細菌耐藥選擇上具有一定能力。

此外，對於不依賴誘導而突變的組成型 erm 耐藥菌，他們還讓藥物在通道內建立了補充性的相互作用，故能和對大環內酯耐藥的 erm 修飾核糖體結合。

這樣一來，即使面對已被激活的 erm 耐藥基因的菌株，藥物依然能夠發揮作用。

而且，由於只有針對兩個靶點中的一個靶點進行耐藥突變時，才能實現雙重活性的大環內酯類藥物的耐藥性，因此這將給延緩藥物的耐藥性發展帶來極大幫助。

此前，大環內酯抗生素的研發依舊處於低谷期，主要因為缺乏基於新靶點和基於新模式的設計方案。

而本次研究則有望開啟全新的研究方向：

首先，核糖體內的新型高效抗耐藥菌靶點，能為抗生素的設計提供基於新靶點的高效設計方案。

其次，雙靶標的抗生素設計方案，將為大環內酯類藥物的開發開闢一扇新大門。

目前，該團隊正在進行新型大環內酯抗生素的臨床前開發，希望能夠首先解決臨床耐藥性細菌性肺炎和支原體肺炎。

大環內酯抗生素研究如何破局？

據介紹，包括紅黴素、克拉黴素、以及阿奇黴素等在內的大環內酯類抗生素，是已被廣泛用於臨床的一線藥物。

相比其他抗生素它們有著更高的安全性，故在治療細菌性肺炎和支原體肺炎等疾病上發揮了顯著作用。

然而，隨著耐藥性的不斷上升，導致這些藥物的有效性逐年下降。2023 年，中國發生了大範圍、長期性的肺炎支原體感染公共衛生安全事件。

由於缺乏安全有效的抗生素，許多兒童患者出現了長期高熱和咳嗽等病症，這不僅延長了治療週期，也加劇了臨床資源的緊張。

2024 年，世界衛生組織將大環內酯類抗生素的靶菌——肺炎鏈球菌和 A 組鏈球菌，列為要被高度優先關注的耐藥菌，這進一步突顯了控制細菌耐藥性、以及開發新型抗生素的迫切性。

在 20 世紀初上市的泰利黴素，是目前唯一的抗耐藥菌大環內酯抗生素，由於其存在比較明顯的毒副作用，因此尚未在中國上市。

對於低水平的耐藥菌，泰利黴素有著較高的活性。但是，對於高水平的耐藥病原體，泰利黴素的活性非常有限。

比如，對於核糖體 A2058 被甲基化修飾的金黃色葡萄球菌、或者核糖體 A2058 發生突變後的支原體，泰利黴素根本無法發揮作用，自然也就無法有效解決當前面臨的問題。

此外，其他正在研發中的大環內酯抗生素，大多數也存在同質化研究的問題，因此並未帶來根本性的突破。

說到這裏就得聊聊紅黴素，對於它想必大家都不陌生，它在上個世紀 50 年代由美國禮來開發的。就紅黴素的結構來說，它里麵包含一個大環內酯和兩個糖基。

20 世紀 80 年代至 90 年代，前蘭斯拉夫的普里瓦公司開發了阿奇黴素，日本大正公司則推出了克拉黴素。

這兩種抗生素改善了紅黴素在胃酸中的穩定性問題，讓其應用範圍得以擴大，但也導致了耐藥性突變的問題。

而對於梁建華來說，他在這個領域已經深耕 20 年左右。一直以來，他和合作者都在努力尋找新的抗耐藥菌靶點或新的作用模式。

在梁建華的科研生涯中，他的第一個相關課題是 2006 年的國家自然科學基金青年項目，題為《具有抗耐藥菌活性的新型大環內酯抗生素的設計和合成方法》。

第二個相關課題是 2016 年的國家自然科學基金面上項目，題為《具有新抗菌模式的新型抗耐藥菌紅黴素的設計、合成及其殺菌機制研究》。

這兩個課題之間相隔 10 年之久，期間儘管他和合作者取得了一些進展，但始終未能挖掘到顯著有效的突破口。

而放眼全球，由於這類研究難以取得顯著突破、且逐漸趨於同質化，包括 Abbott、Merck、Johnson & Johnson、Pfizer 和 Kosan 等在內的國際製藥企業，紛紛叫停新型紅黴素的研發項目。

「但是我和合作者並沒有放棄。直到 2020 年我們終於發現：我們的新化合物很有希望靶向全新的高效靶點。」梁建華表示。

這一發現十分激動人心，當時梁建華正在美國明尼蘇達大學擔任訪問教授，於是發郵件將這事告訴美國伊利諾伊大學的核糖體晶體學家尤里·S. 普利卡洛斯夫（Yury S. Polikanov）教授，隨後樑建華開始和 Yury 展開合作。

此前，Yury 曾在美國生物化學家、盧保化學獎得主湯馬斯·施泰茨（Thomas Steitz）課題組擔任博士後研究員，故在領域內有著較多積累。

數月之後，Yury 就拿到了初步結果，他非常興奮並建議讓同樣在美國伊利諾伊大學任教的著名核糖體生化專家亞歷山大·S. 曼金（Alexander S. Mankin）教授加入本次研究。

「Mankin 的加入無疑為我們注入了巨大的專業力量。通過三方的緊密合作，我們利用非病菌的模式菌清晰地揭示了新的靶點和新的抗菌模式，標誌著我們在抗耐藥菌藥物研究中實現了重大進展。」梁建華說。

日前，相關論文以《Macrolones 靶向細菌核糖體和 DNA gyrase，並可以逃避抗藥性機制》（Macrolones target bacterial ribosomes and DNA gyrase and can evade resistance mechanisms）為題發在 Nature Chemical Biology（IF 12.9）。

美國伊利諾伊大學的埃琳娜·亞曆山德羅娃（Elena V. Aleksandrova）、北京理工大學博士生馬聰璿、以及美國伊利諾伊大學的多羅塔·克雷帕奇（Dorota Klepacki）是共同一作。

梁建華、美國伊利諾伊大學的尤里·S. 普利卡洛斯夫（Yury S. Polikanov）教授和亞歷山大·S. 曼金（Alexander S. Mankin）教授擔任共同通訊作者 [1]。

圖 | 相關論文（來源：Nature Chemical Biology）

與此同時，依託國內頂尖的臨床資源，梁建華與北京大學李耘教授和中國疾控中心趙飛教授開展了後續合作。

通過精細地調整抗生素結構，他們解決了長期未能攻克的兩個臨床難題：成功覆蓋了組成型 erm 金黃色葡萄球菌和 A2058 突變支原體，以及重新恢復了紅黴素類的抗菌譜。

自 2007 年以來，美國輝瑞公司的科學家就宣佈：大環內酯抗生素無法針對組成型 erm 金黃色葡萄球菌產生活性。

2009 年，以色列科學家、盧保化學獎得主阿達·約納特（Ada Yonath）發現由於泰利黴素會受到菌屬的影響，因此無法有效地結合核糖體。

而在梁建華的另一研究中，他聯合複旦大學林金鍾教授，利用雪藏電鏡結構首次解釋了該團隊的化合物能對組成型 erm 金黃色葡萄球菌產生活性的原因。

並闡釋了該化合物不會受到 A2058 位點甲基化修飾的影響，清晰有力地證實了本次抗菌結合模式的魯棒性。由於新位點在病原菌核糖體進化中比較保守，因而是一個潛在的有力抗菌新靶點。

日前，相關論文以《克服 MLSBK 耐藥病原體的合成大環內酯》（Synthetic macrolides overcoming MLSBK-resistant pathogens）為題發在 Cell Discovery（IF 13）。

北京理工大學博士生馬聰璿和複旦大學博士李曄是共同一作，梁建華和林金鍾擔任共同通訊作者 [2]。

圖 | 相關論文（來源：Cell Discovery）

作為一名科研人員，北京理工大學梁建華教授深知在高校從事新藥研發的難度。並且，由於研發週期較長且成果顯現緩慢，這類成果往往難以滿足職稱的考核和晉陞標準。

而他最擔心的是如何在尚未取得突破的情況下，確保項目經費的持續運轉。幸運的是，北京理工大學、國家自然科學基金委員會和北京市政府給予了極大支持，他們看中了梁建華手頭項目的潛力，多次為其提供基礎研究基金資助和人才基金資助。

光有資金還不夠，找到一位對新藥研發充滿熱情並願意深入鑽研的學生也並非易事。

最難的時候，他曾經連續三年未能招到合適的研究生。直到馬聰璿的出現，改變了這一局面。經過讀碩和讀博期間的八年堅持，馬聰璿和導師梁建華終於將最初的夢想變為現實。

而在論文發表之後，來自美國普渡大學和美國德克薩斯農工大學的科研人員紛紛表達了合作興趣。

作為業內同行，他們希望能夠測試這一全新作用模式在其他耐藥菌上的表現，並期盼這一類抗生素能夠在未來更好地造福人類。

力爭實現首創化合物（first-in-class）研發

而在目前，梁建華正在採取「兩條腿走路」的戰略，既希望推動現有成果的技術轉化，也打算持續探索新的研究方向。

一方面，他們致力於將現有技術成果轉化為實際應用，以滿足臨床上未被滿足的醫療需求，目前相關的臨床前研究正在積極推進中。

同時，他們期待能與相關企業緊密合作，最終完成技術成果向產業界的轉讓和臨床新藥開發。

梁建華希望通過這些合作，共同推動這一抗生素的研究和應用，為抗擊耐藥菌提供更多有效的解決方案。

另一方面，他們將繼續發揮正選優勢，專注於抗生素領域的新靶點研究。

眼下，梁建華課題組已經擁有全鏈條的核糖體抗生素研發平台，可以進行分子設計、高效合成、活性表徵和機制研究、以及成藥性評價。

他和團隊的目標是希望降低耐藥突變的頻率，並能提高體內抗菌活性，以便更好地應對抗生素耐藥性的問題。

「我們相信利用上述成果將有助於完善抗生素領域的首創化合物（first-in-class）研發，並為臨床應用奠定堅實的基礎。」梁建華說。

同時，由於該團隊在核糖體抗生素領域已有多年的積累，這些經驗將為 AI 的訓練提供寶貴的數據支持。

基於這一積累，他們將積極利用 AI 技術進一步推動藥物研發的進步，並期望通過智能化手段加速科研成果的轉化應用。

參考資料：

1.Aleksandrova, E.V., Ma, CX., Klepacki, D.et al.Macrolones target bacterial ribosomes and DNA gyrase and can evade resistance mechanisms. Nat Chem Biol (2024). https://doi.org/10.1038/s41589-024-01685-3

2.Ma, CX., Li, Y., Liu, WT.et al.Synthetic macrolides overcoming MLSBK-resistant pathogens. Cell Discov 10, 75 (2024). https://doi.org/10.1038/s41421-024-00702-y

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