科學家開發新型CAR-T細胞療法，為實體腫瘤治療開闢新路徑
在腫瘤治療領域，嵌合抗原受體（CAR，Chimeric antigen receptor）-T（即 CAR-T）細胞療法作為一種革命性的免疫治療方法，已經在血液腫瘤治療中取得了顯著成效。
過去幾年，美國食品藥品監督管理局（FDA，Food and Drug Administration）共批準了 6 種針對血液腫瘤的 CAR-T 細胞新療法。
整個 CAR-T 細胞療法領域面臨的最大挑戰是：實體腫瘤患者約佔腫瘤病例總數的 90%，而相關臨床數據顯示，CAR-T 細胞療法對於大多數實體腫瘤來說，治療效果並不理想。截至目前，FDA 尚未批準針對任何實體腫瘤的 CAR-T 細胞療法。
為解決上述問題，美國愛恩斯坦醫學院臧星星教授團隊在 Science Advances 報導了一種 TMIGD2 優化的強效/持久（TOP，TMIGD2 optimized potent/persistent）CAR-T 細胞療法（以下簡稱為 TOP CAR-T 細胞療法），並在實體腫瘤治療中展現出良好的應用前景。
研究人員展示了該療法對多種難以治癒的惡性實體腫瘤的抗腫瘤活性，包括腦膠質母細胞瘤、胰腺癌和肺癌，並顯示出優於現有第三代 CAR-T 細胞療法的療效。
臧星星認為，未來該治療方法還有望拓展至更多癌症類型，特別是對免疫檢查點抑製劑無反應的腫瘤，例如卵巢癌、前列腺癌和肝癌等。
圖丨臧星星（來源：臧星星）此前，該課題組發現了兩條免疫調節的新通路 HHLA2/TMIGD2/KIR3DL3 在腫瘤細胞、T 細胞和自然殺傷細胞、白血病幹細胞中的功能和相關機制。
現在，其所研發的新藥（first-in-class）靶向 KIR3DL3 和 HHLA2 在美國 6 個醫學中心正在進行兩項大型的 I 期臨床試驗。
談到研究過程中遇到的挑戰，臧星星表示，發現更好的免疫共刺激分子和選擇正確的腫瘤抗原靶點是關鍵。他選擇了 B7-H3 作為靶點，這是一個在多種實體腫瘤中廣泛表達的抗原。
該團隊基於多年對該靶點的功能和結構的研究和瞭解，設計出了有效的抗體。他們在靶向 B7-H3 的 CAR-T 細胞中生成，並測試了一種 TOP TMIGD2 共刺激域。
「我們跳出傳統研究中以 CD28 和 4-1BB 為核心共刺激域的思路，採用我們前幾年發現的 TMIGD2 作為 CAR 的共刺激域分子, 這也是概念上的一種創新。」臧星星表示。
圖丨 TOP CAR 在體外表現更強的抗腫瘤作用並且分泌更少的細胞因子（來源：Science Advances）與傳統 CAR-T 療法相比，TOP CAR-T 細胞技術具有以下優勢：
首先，其 CAR 結構允許 T 細胞持續高效地進入宿主腫瘤，並保持活躍狀態。
研究人員首次採用全新的共刺激域功能區，使得 CAR-T 細胞在體內的活性得到了顯著提升。「它類似於汽車的油門，為 T 細胞提供了持續的能量。」臧星星說。
其次，新型 CAR-T 療法包含兩種功能不同的 T 細胞亞群（CD8 和 CD4），通過優化 CD8 和 CD4 細胞的比例，增加了對腫瘤細胞的針對性攻擊且減少了相關副反應。
最後，TOP CAR-T 療法的細胞可更好地維持線粒體代謝特性，使得其能在體內能夠長久存活，並對復發和副作用產生較少影響，整體表現出優異的性能。
臧星星指出，這種新型 TOP CAR-T 細胞療法的優勢不僅在於它的療效，還在於其安全性。該課題組通過加入「安全開關」，可以在必要時迅速清除體內的 CAR-T 細胞。
這一設計在臨床應用中具有重要意義，因為它可以減少治療過程中可能出現的細胞因子風暴等嚴重副作用。
在人源化小鼠模型中進行的實驗表明，與傳統的 CAR-T 細胞療法相比，新療法能夠顯著提高腫瘤的治療效果。
例如，在胰腺癌的治療中，傳統 CAR-T 細胞療法僅對 14% 人源化小鼠模型有效，而新療法使 100% 小鼠都保持存活。
在腦瘤治療中，研究人員對人源化小鼠模型進行實驗測試。結果顯示，傳統 CAR-T 細胞療法將其中 43% 治癒，而新療法則可實現 100% 都治癒。
相較於現有的第三代 CAR-T 治療方法，這種新方法在實體腫瘤中的療效和安全性方面具有顯著優勢。不僅療效更佳，而且由於較低的細胞因子產量和附加的安全開關設計，使得治療更加安全可靠。
圖丨 TOP CAR 比三代 CAR-T 在體內有更好抗腫瘤治療效果和安全性（來源：Science Advances）愛恩斯坦醫學院博士生剋里斯托弗·D·西村（Christopher D. Nishimura）是第一作者，臧星星教授擔任通訊作者。
圖丨相關論文（來源：Science Advances）
在該研究基礎上，研究人員目前有兩個重點研究方向，希望通過研究為腫瘤治療領域帶來新的方向，從而為腫瘤患者提供更有效和更安全的治療選擇。
一是開發通用型 CAR 細胞療法，這種療法無需依賴患者自身免疫細胞，可以提前製備並存儲，以隨時用於治療。
二是開發能夠針對兩種以上腫瘤抗原的 CAR-T 細胞療法，這種療法可以同時針對多個靶點，提高治療的廣譜性。
臧星星表示：「目前，我們正在積極尋找美國和中國的商業合作夥伴，計劃盡快申請新藥臨床研究審批（IND，Investigational New Drug），並希望在幾年內展開相關的臨床試驗。」
參考資料：1.Christopher D. Nishimura et al. TOP CAR with TMIGD2 as a safe and effective costimulatory domain in CAR cells treating human solid tumors. Science Advances, 10:eadk1857 (2024). https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adk1857
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