斷崖式衰老真的存在嗎

【#斷崖式衰老真的存在嗎#】#斷崖式衰老# 英國《新科學家》週刊網站7月7日刊登文章，標題是《快速衰老正在引起對我們如何變老的全面反思》，作者是格拉咸·勞頓。編譯如下：

馬婭·奧萊卡的朋友在40歲左右時突然發現，自己的酒量不行了。以前她可以輕而易舉應付的酒量現在卻會讓她醉得一塌糊塗。宿醉的情況也變得更加嚴重。

作為德國耶拿萊布尼茨老齡化研究所-弗里茨·李普曼研究所的研究員，奧萊卡認為，自己知道其中的原因。她說，在這個年齡段，許多人會經歷快速衰老，代謝酒精的能力也會發生改變。不幸的是，這還不是全部。這種突然的衰老體現在劇烈的分子變化上，伴隨著肌肉損耗和皮膚衰退的加速。免疫細胞迅速死亡，患心血管疾病和死亡的風險也大幅增加。研究還表明，這種衰老高峰會在60到80歲之間再次出現。

衰老並非漸進過程

事實證明，衰老可能並非我們想像中那樣，從青春的巔峰穩步下滑。「許多當代對衰老的定義都將其描述為一個漸進的線性過程，」奧萊卡說，「我們必須拋棄這種假設。」

相反，它可能更像激流勇進：漫長的平靜期突然被劇烈的湍流打斷，在木筏上留下洞，最終沉沒。這一令人驚訝的發現尚處於早期階段，但它可能具有深遠的影響——不僅有助於加深我們對衰老的理解，也有助於我們在減緩衰老方面的努力。

衰老分期到來的第一個跡象來自對「藍精靈」的研究——不是那些小小的藍色卡通人物，而是小小的藍色果蠅。

2011年，當時就職於法國國家衛生和醫學研究所的米夏埃爾·雷拉發現，黑腹果蠅在其自然壽命即將結束時會進入一個獨特的階段。給果蠅喂食藍色染料——最初是為了測量它們的食物攝入量——結果它們變成了藍色，因此得名「藍精靈」。但果蠅只有在達到一定年齡後才會變藍：老年果蠅的腸胃有滲漏，因此當它們攝入染料時，染料會滲入體腔，使它們變成藍色。

這種藍色狀態以及導致這種狀態的腸道通透性是果蠅即將死亡的可靠指標——而且它們很快就會死亡。果蠅進入「藍精靈」狀態的速度非常快：前一天它們還好好的，第二天就變成藍色，不久之後就死了。

「藍精靈」狀態還具有一些典型的衰老跡象，包括活動和能量儲存減少。雷拉（現就職於巴黎雅克·莫諾研究所）因此提出，果蠅的衰老過程表現為兩個不同階段：在成年期的大部分時間里，果蠅的衰老過程是緩慢進行的，然後突然進入更加衰弱的狀態。這可能是因為果蠅能夠長時間承受分子損傷的積累，但最終會達到無法承受的閾值。

此後，這種變藍的現象也在其他生物體中被觀察到，包括線蟲和斑馬魚，表明這種現象所指示的腸道通透性是衰老的一個常見特徵。

人類也有「衰老臨界點」

幸運的是，人類在接近死亡時不會變藍。但在過去幾年中，越來越多的證據表明，我們和果蠅一樣，也會經歷類似的快速衰老過程，這可能是出於類似的原因。

例如，2022年，位於英國欣克斯頓的惠康基金會桑格研究所的一個團隊發現，在70歲左右，人體制造新血細胞的能力會發生重大而迅速的轉變。在此之前，大多數人擁有2萬到20萬個強大而穩定的造血幹細胞群，能夠產生新的紅細胞、白細胞和血小板。但70歲之後，造血幹細胞數量急劇下降，大多數新血細胞僅由數百甚至數十個幹細胞產生。這大大增加了貧血和其他以血細胞減少為特徵的疾病的風險，以及免疫系統功能障礙、組織再生能力差和血癌——所有這些都會增加死亡風險，並且已知這些風險在70歲以上的人群中會突然激增。

造成這種突然崩潰的原因似乎是，大多數造血幹細胞最終會因其生命週期中積累的分子損傷而死亡。奧萊卡在萊布尼茨老齡化研究所的同事史提芬·荷夫曼認為，這是一個典型的臨界點，即一個系統在長期緩慢積累的壓力之後，會突然從一種平衡狀態轉變為另一種平衡狀態，而且這種轉變通常是不可逆的。

這個概念在物理學、生態學和氣候科學中很常見，但奧萊卡和荷夫曼希望將其謹慎地引入衰老研究。「這是一個棘手的術語，因為臨界點沒有嚴格的科學定義，而且不同領域的使用方式也不同。」奧萊卡說，「但我認為，它非常適合用來表達跨越某個閾值後發生突變的一般概念。」

變化存在階段性

奧萊卡和荷夫曼的想法是基於越來越多的證據，這些證據表明，在人體的多個區域和系統中，當關鍵的生物學極限被突破後，衰老過程會被放大。研究人員已經發現了其他類似的臨界點，其中許多發生在大致相同的年齡段。

在2011年的一項研究中，史丹福大學的東尼·懷斯-科雷領導的一個團隊將一隻老年鼠和一隻年輕鼠的循環系統連接起來，發現這一過程使老年鼠恢復活力，而使年輕鼠衰老。他們的發現表明，血液——或者更確切地說，血液的液體部分，血漿——含有衰老的關鍵調節因子。

為了探究其中的奧秘，研究人員追蹤了血漿中的蛋白質在人類衰老過程中的變化。在2019年發表的一項研究中，他們採集了4263名年齡在18至95歲之間的人的血液，並測量了血漿中2925種蛋白質的水平。

他們驚訝地發現參與者可以分為四組：34歲以下、34至60歲、61至78歲和78歲以上。每組中的蛋白質譜都非常相似，但在34歲、60歲和78歲時，蛋白質譜突然發生變化，一些蛋白質的水平急劇上升，而另一些則急劇下降。此外，一些在老年群體中富集的蛋白質已知與心血管疾病和阿爾茨海默病有關。研究人員還發現了一種與唐氏綜合徵相關的蛋白質的富集。所有參與者均未患唐氏綜合徵，但該綜合徵的一個後果是加速衰老。他們的結論是，人類似乎會在34歲、60歲和78歲左右經歷三次快速衰老臨界點。

史丹福大學的米高·史尼達領導的研究小組進行了更深入的研究，研究對象為108名年齡在25至75歲之間的人，他們研究了這些人的多項身體指標。研究人員發現，已知的衰老標誌分子在兩個短暫的窗口期急劇上升，第一次是在40歲出頭到45歲之間，第二次是在60歲左右。兩次上升都包括與心血管疾病風險增加、脂質代謝功能障礙、肌肉穩定性下降以及皮膚完整性受損相關的分子，使皮膚更容易受到損傷和感染。但這兩次上升也各有特點。第一次上升伴隨有效代謝咖啡因和酒精能力的下降，這解釋了中年宿醉問題。第二次峰值暗示著腎功能和免疫系統功能的急劇下降。

「我們發現，大多數物質的變化並非呈線性。」史尼達說。在數千個分子中，只有6.6%隨年齡的增長而變化，而81%則呈非線性變化。

有跡象表明，個體器官和系統也會分階段衰老。例如，2020年，德國的研究人員對21至76歲女性的皮膚樣本進行了分子譜分析。他們發現，老年女性的皮膚含有更多的衰老分子標記，這並不令人意外。但從年輕到衰老的皮膚之旅並非穩步發展，臨界點分別在30歲、50歲和65歲左右，由此可將皮膚衰老分為四個不同的階段。在大腦血漿蛋白質組中，研究人員發現了臨界點，分別在57歲、70歲和78歲，這與衰老生物標誌物的增加相吻合。一些關鍵的免疫系統細胞，包括B細胞、T細胞和自然殺傷細胞，在40歲和65歲左右會經歷兩次衰退和衰老，這可能是導致免疫功能減弱（衰老的標誌）的原因之一。

衰老節奏或可調節

這些臨界點或許也能解釋一些迄今為止與年齡相關的疾病和死亡的發生模式。據史尼達說，我們已經知道某些與年齡相關的疾病的發病率呈現出階躍式變化。例如，患心血管疾病的風險在40歲時從16%上升到40%，然後在59歲之前基本保持平穩。60歲時，風險躍升至約75%，80歲後再次升至約85%。同樣，神經退行性疾病帕金森病和阿爾茨海默病的發病率在40歲左右開始緩慢上升，然後在65歲左右再次急劇上升。

如果將所有衰老的臨界點合併起來——同時將一些異常值，例如皮膚老化，也考慮在內——似乎一旦我們成年，我們的生命就會大致分為幾個持續約20年的階段。「我認為我們需要更多數據，但據我所知，人類最重要的轉變階段分別在40歲左右、60歲左右和80歲左右。」奧萊卡說道。

你可能會說我們憑直覺就能知道這一點——我們通常將這些階段稱為青年期、中年早期、中年晚期和老年期。但研究表明，這些非正式的標籤是具有獨特生物學特徵的真正生命階段。

那麼，是什麼導致了這些突然的轉變？根據奧萊卡和荷夫曼的說法，可能是累積的分子損傷最終超過了身體的應對能力，這與果蠅的情況類似。我們的自然修復系統可以緩衝這些分子變化到一定程度，但隨後就會不堪重負或精疲力竭，導致系統陷入新的狀態。目前這還只是假設，但一些可能的緩衝機制包括DNA修復、抗氧化劑以及確保蛋白質正確摺疊的分子「伴侶」。研究人員表示，這還可能引發多米諾骨牌效應，即跨越一個臨界點會推動另一個臨界點的到來。

史尼達懷疑，40歲左右的轉變部分歸因於生活方式的改變。「我猜人們運動量減少，久坐時間增加，而且飲食可能也變得不那麼規律，」他說，「而這些變化在他們40歲出頭時就會顯現出來。」

這就帶來了希望：通過飲食、運動以及或許有一天，一種暫時被稱為「抗轉變劑」的新型藥物，我們就可以延緩臨界點的到來。（編譯/王笛青）