加州大學團隊發現調控酮代謝新機制，並證明該機制能結合飲食療法抗癌

細胞中的代謝調控機制，一直是一個亟待解開的科學問題。很多代謝疾病比如糖尿病、肥胖症、脂肪肝，都是由於代謝調控失衡所導致的。

特別是隨著人類飲食習慣的改變，比如高油高糖食品的過量攝入，導致各類代謝病的發病率開始急劇增加。

同時，這些代謝病也是滋生癌症和心腦血管疾病等其他高致死病的溫床。比如，在新冠疫情期間，代謝疾病患者群體往往也是感染新冠病毒的高危人群。

那麼，為何代謝失衡會增加罹患其他疾病的風險？具體的細胞調控機制是什麼？能否以這些機制為靶點來研製抗代謝病藥物或抗癌藥物？

南開大學校友、美國約翰霍普金斯大學博士畢業生、美國加州大學舊金山分校博士後研究員楊浩君，在剛開始做博士後之時，和另一位博士後同事合作研究了 mRNA 翻譯過程和肥胖症的關係。

期間，她在無意中發現當脂肪酸處於低營養狀態之時可以激發一個 mRNA 翻譯通路。而這個低營養狀態下的脂肪酸增加和禁食狀態中的血液狀況非常相似。

因此，在完成和同事的合作研究之後，楊浩君啟動了一項新的研究：即在小鼠里研究 mRNA 翻譯調控對於禁食狀態下的代謝調控。

禁食，自古以來都被視為是一個養生之道，道教也有辟榖養身之說。

近年來，很多科學研究發現禁食可以治療一些代謝紊亂，同時還能增加免疫，甚至還能起到抗癌效果。

但是，禁食對身體產生有益效果的機制是什麼？尤其在分子層面有著怎樣的機制？

目前，人類已知的是：當禁食時間達到 12 個小時以上，人體就會開始分解脂肪。

這也是節食能夠減肥的原因所在，即脂肪會分解成為脂肪酸，在人體饑餓狀態之下充當身體器官的養分。

但是，對於大腦等重要器官來說，它並不能採用脂肪酸作為養分。這時，人體會使用脂肪酸再造一個新的代謝物——酮體。

酮體，是肝臟通過脂肪酸發生氧化之後加工的產物。近年來，人們發現酮體具備提神健腦的作用。當然，饑餓是否真的會讓腦子變得更加靈活，目前依然需要進一步的科學探究。

而楊浩君希望研究的是：在饑餓狀態之下，肝臟如何調動細胞中的蛋白，並把酮體制造出來？

在饑餓狀態之下，人體內的各種代謝進程都會放慢。而在本次研究之中，她和所在團隊發現了一個特異性的 mRNA 翻譯調控機制，併發現一個新的調控通路。

簡單來說就是：脂肪酸激活了一個 mRNA 翻譯調控機制，而這個調控機制能夠特異性增加產生酮體的代謝通路中需要的蛋白。

後來，她和同事又把上述研究推廣至「類禁食」飲食——生酮飲食上。

生酮飲食，是近年來開始流行的一個飲食模式，旨在達到減肥目的。生酮飲食指的是：通過食用高脂肪、低碳水的食物，來讓身體「以為」處於饑餓狀態，從而通過分解脂肪來產生酮體。

此外，生酮飲食也被用於癌症治療之中，原因在於有一些類型的癌細胞主要使用糖類作為養分。

但是，有一些癌細胞比如胰腺癌細胞，則可以使用酮體作為養分來實現增長。

所以該團隊的設想是：能否把上述新發現的通路作為靶點，在生酮飲食的情況之下，控制身體中酮體的產生，從而把胰腺癌「餓死」？

後來，課題組在小鼠模型中測試了這一猜想。具體來說：他們把載有人類胰腺癌腫瘤的小鼠，分別採取普通飲食和生酮飲食的飲食方式。

然後，給一部分老鼠注射能夠翻譯和調控 mRNA 的藥物（目前該藥物正處於臨床實驗階段）。

結果發現：僅採取生酮飲食的方式、或僅採取藥物注射的方式，都不能針對腫瘤產生效果。

但是，同時使用生酮飲食方式和抗 mRNA 翻譯調控藥物時，腫瘤得到了顯著抑制。

為了進一步理清「饑餓引起的特意 mRNA 翻譯調控」對胰腺癌的抑制調控，她又和同校的其他教授合作，利用質樸分析、分子生物學、分子模擬等技術，發現了這個抗癌調控的分子機制。

即在生酮飲食的情況之下，使用針對 mRNA 翻譯調控的藥物，一方面可以降低肝臟中酮體的產生，在營養方面限制腫瘤細胞，另一方面可以直接抑制胰腺腫瘤細胞中的癌基因，這也說明本次成果能被用於胰腺癌靶向治療。

總的來說，該團隊發現了一個調控酮代謝新機制，並且這個機制可以被藥物所抑制，故能用於酮代謝的相關的腫瘤治療之中。

楊浩君是第一作者，美國加州大學舊金山分校大衛·魯格羅（Davide Ruggero）教授擔任通訊作者。

圖 | 相關論文（來源：Nature）

後續，一方面他們將進一步研究分子機制，希望能夠發現更多的靶點蛋白，從而將其用於藥物研發。

另一方面，他們將基於在胰腺癌中的發現，探明本次所發現的機制在其他癌症中的影響。

比如將本次成果用於和糖尿病相關的「酮酸中毒」之中。酮酸中毒，是一種酮分泌過多所導致的病症。

未來，課題組希望探明當使用靶向藥抑制 mRNA 翻譯調控的方法，能否讓酮酸中毒得到緩解。

與此同時，楊浩君對於禁食和長壽的關係也很感興趣，因此也會研究本次通路和衰老引起的代謝病的關係。

參考資料：

1.Yang, H., Zingaro, V.A., Lincoff, J. et al. Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07781-7

排版：劉雅坤