哈佛混不下去的學者，32年後拿下諾獎：發現miRNA
明敏 基爾西 發自 凹非寺
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剛剛，2024年盧保生理學或醫學獎出爐——
來自美國的辛捷士·岩布路斯（Victor Ambros）、蓋瑞·魯夫昆(Gary Ruvkun)獲此殊榮。
他們發現了microRNA的存在，並揭示其在基因調控中的重要作用。
要知道，深入研究microRNA在諸多嚴重疾病（如癌症、糖尿病、自身免疫疾病等）中的作用機制，科學家們可以找到更多新靶點、開發出更多新的診斷工具和治療方法。
盧保獎委員會表示：
他們的發現揭示了基因調控的一個全新維度。microRNA對於包括人類在內的生物體至關重要。
他們將共享1100萬瑞典克朗獎金（約合744萬元人民幣）。
值得一提的是，兩人博士後期間都師從另一位諾獎得主侯活·羅伯特·賀維茨（Howard Robert Horvitz）。
二人也曾經於2008年共同獲得拉斯克基礎醫學獎，獲獎原因正是對microRNA的發現。拉斯克獎再次應驗了大眾口中「諾獎風向標」。
意外發現基因調控更隱秘機制
人類染色體中存儲的信息可以類比為身體所有細胞的指導手冊。
每個細胞都含有相同的染色體，因此每個細胞都包含完全相同的一組基因和完全相同的一組指令。
然而，不同類型的細胞，如肌肉細胞和神經細胞，具有非常不同的特徵。
這些差異是如何產生的？
答案在於基因調控，它允許每個細胞只選擇相關的指令。這確保了在每種細胞類型中只有正確的基因是活躍的。
microRNA在基因調控中起關鍵作用。
遺傳信息從DNA流向信使RNA（mRNA），這個過程被稱為轉錄，然後再被翻譯成蛋白質。
從20世紀中葉以來，一些最基礎的科學發現已經解釋了這些過程是如何工作的。
人類的器官和組織由許多不同類型的細胞組成，所有這些細胞中的DNA都存儲了相同的遺傳信息。
但是為什麼不同的細胞表達出不同的蛋白質？
答案在於精確調控基因活性，以便在每種特定的細胞類型中只有正確的基因是活躍的。
如果基因調控出現問題，就會導致癌症、糖尿病、自身免疫性疾病等嚴重疾病。
20世紀60年代，學界發現轉錄因子的特定蛋白質可以結合到DNA的特定區域，並通過決定產生哪些mRNA來控制遺傳信息的流動。之後人們已經鑒定出數千個轉錄因子。
這一度被認為是基因調控的主要機制。
直到1993年，辛捷士·岩布路斯等人在秀麗隱杆線蟲中意外發現了microRNA（簡稱miRNA）的存在。
這是一種非寄生性線蟲，身體透明，長度約1毫米。但是它身體中包含很多大型複雜動物也有的細胞類型，比如神經細胞、肌肉細胞，因此它成為研究多細胞生物如何發育的重要模型。
岩布路斯團隊本來是想研究秀麗隱杆線蟲發育過程中lin-4基因的作用。
最初他們以為lin-4基因會編碼一種調控蛋白，但實驗結果卻表明，lin-4基因產物是一種小RNA分子，這與當時的認知相違背。
而且來自lin-4的小RNA分子還會抑制基因lin-14。
但這背後的機制又是怎樣的？
另一邊，師出同門的魯夫昆也在研究秀麗隱杆線蟲lin-14的基因調控。
他發現不是lin-4不是抑制lin-14的mRNA產生，調控似乎發生在基因表達的後期階段，是通過抑制蛋白質產生實現的。
實驗還揭示了lin-14 mRNA中對抑製作用起到至關作用的一個片段。
兩個研究團隊比較結果發現，lin-4中發現的小RNA序列與lin-14 mRNA中的關鍵片段序列互補。
這表明，這個小RNA分子，直接調控lin-14蛋白。
1993年，這兩項研究在Cell上先後發表。
不過當時它們並未引發學界的過多重視。因為大家認為這種現象或許只是秀麗隱杆線蟲所特有的，與人類以及其他高級動物無關。
2000年，魯夫昆團隊發現了另一個miRNA分子let-7，它也在秀麗隱杆線蟲中起到重要的基因調控作用。
要知道，let-7基因在高級動物中普遍存在，包括人類。
這引發了學界震動，風向就此改變，科學家們開始在各種生物體中尋找和研究更多的miRNA分子。
隨後幾年，就已經發現了幾百種不同的miRNA。截至目前，已知人類就有超過1000種不同的miRNA。
師知名門但不被哈佛青睞
辛捷士·岩布路斯（Victor Ambros）是美國發育生物學家，1953年出生於美國新罕布殊爾州的漢諾威（Hanover）。
1975年，他獲得了MIT生物學學士學位，同年，大衛·巴爾的摩（David Baltimore）獲得了當年的盧保生理學或醫學獎，原因是發現並分離了逆轉錄酶，進而發現了逆轉錄病毒。
之後，岩布路斯成為了巴爾的摩的博士生，僅用4年時間就取得了博士學位，並繼續在MIT從事博士後研究。
岩布路斯博士後期間的導師——侯活·羅伯特·賀維茨（Howard Robert Horvitz），後來也同樣成為了諾獎得主。
賀維茨因發現器官發育和細胞程序性細胞死亡的遺傳調控機理於2002年獲得盧保生理學或醫學獎，岩布路斯是他帶的第一名博士後。
值得一提的是，羅伯特·賀維茨出生於1947年，只比岩布路斯大6歲。
1985年，完成博士後研究的岩布路斯，到哈佛大學擔任助理教授。
但這位由兩名諾獎得主先後帶出來的高材生並未獲得哈佛的青睞，導致他沒能轉為終身教職，於1992年轉到了達特茅斯醫學院。
就在一年後的1993年，岩布路斯和他哈佛期間同事的一項研究在Cell雜誌上發表。
具體來說，他們意外地發現，對線蟲成長至關重要的lin-4基因並不編碼調節蛋白，而是產生了一些長度為22和61個核苷酸的小RNA分子。
而lin-4產生的這種小RNA分子，正是第一個已知的microRNA。
2007年，岩布路斯當選為美國國家科學院院士；2008年他與魯夫昆共同獲得了拉斯克基礎醫學獎，獲獎原因正是對microRNA的發現。
目前，岩布路斯正在馬莎諸塞大學醫學院，擔任分子醫學項目的西爾弗曼自然科學教授。
蓋瑞·魯夫昆（Gary Ruvkun）則是美國馬莎諸塞州總醫院的分子生物學家，同時也是哈佛醫學院的遺傳學教授。
魯夫昆1952年出生於加州的伯克利，本科的學業也是在加州大學伯克利分校（UCB）完成的。
博士期間，魯夫昆在哈佛大學的Frederick M. Ausubel實驗室進行了有關細菌固氮基因的研究。
讀完博士後，魯夫昆和岩布路斯一樣選擇了從事博士後研究，其間他的導師有兩位。
其中一位正是岩布路斯的博士後導師、MIT教授羅伯特·賀維茨。
另一位，是時任哈佛大學教授的1980年盧保化學獎得主沃特·吉爾伯特（Walter Gilbert），他的獲獎原因是發展了測定DNA序列的方法。
回到魯夫昆本人，在岩布羅夫發表Cell文章的同一期，他的一項研究也獲得了刊載，內容同樣與lin-4有關。
後來，魯夫昆揭開了lin-4背後的更多細節，發現其對目標的翻譯進行的調控，是通過與目標信使RNA不完全堿基配對實現的。
2000年，魯夫昆又在秀麗隱杆線蟲中發現了第二個microRNA——let-7，當年晚些時候，魯夫昆又發現了microRNA調控，對其他動物（包括人類）同樣具有普遍性。
相關的兩篇論文，分別在Cell子刊和Nature上發表。
此後，魯夫昆的實驗室陸續鑒定了更多的microRNA，包括來自哺乳動物神經元的microRNA。
2007年，魯夫昆又發現了與miRNA相互作用以發揮其基因調控功能的蛋白質輔助因子。
2008年，在岩布羅夫當選美國國家科學院院士1年後，魯夫昆也成功當選，同年兩人共同獲得了具有「諾獎風向標」之稱的拉斯克基礎醫學獎。
值得一提的是，兩位學者門下也有諸多中國弟子。
據《知識分子》，北京大學分子醫學研究所研究員劉穎曾在蓋瑞·魯夫昆實驗室從事博士後研究。
中國科學技術大學生命科學學院教授光壽紅從事秀麗線蟲研究十幾年，當中見過岩布路斯和魯夫昆很多次，也多次得到他們的指點和幫助。算輩分還是魯夫昆的徒孫。
參考鏈接：
[1]https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/press-release/
[2]https://en.wikipedia.org/wiki/Victor_Ambros
[3]https://en.wikipedia.org/wiki/Gary_Ruvkun
