湖南大學黃晉署名文章：微小分子巨大影響，談生醫諾獎所揭示的miRNA力量

2024 年盧保生理學或醫學獎授予了兩位傑出的科學家，他們分別是麻省大學醫學院的維克多·岩布路斯（Victor Ambros）和麻省總醫院的蓋瑞·魯夫昆（Gary Ruvkun）。

他們因發現微小 RNA（miRNA）及其在轉錄後基因調控中的作用而獲獎。

miRNA 是近年來生命科學領域的一個重要發現，它不僅拓展了我們對基因表達調控的理解，還為癌症、心血管疾病等複雜疾病的診斷與治療帶來了新的希望。

什麼是 miRNA？

miRNA 是一類長度約為 19-25 個核苷酸的非編碼 RNA。它們通過與特定的信使 RNA（mRNA）結合，調控基因的表達。

不同於能翻譯為蛋白質的編碼 RNA，miRNA 本身並不直接參與蛋白質合成，但它們可以通過結合 mRNA 來抑制其翻譯，或者加速 mRNA 的降解，從而「靜音」特定基因。

這一機制在細胞生長、發育、分化、代謝等過程中發揮重要作用，甚至在癌症、神經退行性疾病和免疫反應等病理狀態中也有明顯的表現。

miRNA 的主要功能

基因表達的「微調器」：miRNA 主要通過轉錄抑制與 mRNA 的切割或降解來抑制基因表達。

通過這一機制，細胞可以根據需求「關閉」或「打開」某些基因，以適應內外環境的變化。據估計，miRNA 能調節人類近 1/3 的基因。而一個基因往往受到數個甚至數百個 miRNA 的調控。

細胞命運的「決定者」：在細胞分化和發育的過程中，miRNA 通過調控基因表達網絡，幫助確定細胞的最終命運。例如，它們可以決定一個幹細胞是分化為神經細胞，還是肌肉細胞。

腫瘤診斷和治療的靶點：miRNA 的表達模式可以作為疾病診斷和分級的重要指標。同時，miRNA 也可能成為潛在的治療靶點，通過調節特定 miRNA 的水平，能夠影響疾病的發生和進展。

miRNA 的應用

miRNA 在醫學領域展現出廣泛的應用潛力，尤其是在疾病診斷、預後和治療方面。

其一，用於診斷。

miRNA 的表達譜在疾病發生時會發生顯著變化，具有高度特異性。不同腫瘤的 miRNA 表達譜能夠反映出特定的腫瘤類型。

例如，在肝癌患者的腫瘤組織中，miR-767-5p 和 miR-1180-3p 等 miRNA 的表達水平顯著升高，顯示出強烈的特異性。

這使得 miRNA 成為了潛在的「生物標誌物」（biomarker），幫助醫生識別疾病的類型和嚴重程度，為早期診斷和個性化治療提供了新的途徑。

其二，用於預後監測。

miRNA 不僅有助於疾病的診斷，還能用於監測疾病進展和治療效果。

通過定期檢測患者體內的 miRNA 水平，醫生可以評估治療的有效性，預測疾病的復發風險，及時調整治療方案。

例如，在肺腺癌患者中，四種 miRNA（miR-148a-5p、miR-31-5p、miR-548v 和 miR-550a-5p）可以用作肺腺癌患者的預後工具 [3]。

其三，用於治療。

在治療領域，miRNA 正在成為新一代疾病治療的重要工具。

由於 miRNA 在癌基因和腫瘤抑制因子中扮演著雙重角色，科學家們開發了一些合成的 miRNA 模擬物或拮抗物用於治療癌症。

具體來說，miRNA 模擬物可以幫助恢復那些下調的、具有腫瘤抑製作用的 miRNA 水平，而抗 miRNA（化學修飾的反義核苷酸）則可以減少那些上調的、致癌作用的 miRNA（oncomiR）的數量。

通過這種方式，miRNA 治療策略已經在腫瘤細胞系、動物實驗模型和臨床試驗中成功應用，展現了恢復正常基因網絡的潛力。

例如，模仿腫瘤抑制性 miR-34 的模擬物已進入癌症治療的 I 期臨床試驗，而針對 miR-122 的抗 miRNA 已經進入治療肝炎的 II 期臨床試驗 [4]。

miRNA 研究的挑戰

儘管 miRNA 在醫學和生物領域帶來了許多機遇，但其實際應用仍面臨一些挑戰：

首先是靶向精確性。

miRNA 通常同時調控多個基因，如何確保在治療過程中精確地靶向特定基因，同時避免影響其他基因的表達，仍是科研中的重要難題。

其次是遞送系統的開發。

將 miRNA 藥物有效遞送到目標細胞或組織並避免被免疫系統過早清除，是當前研究的重要方向之一。有效的遞送系統對於 miRNA 療法的成功至關重要。

近年來發展出多種 miRNA 遞送系統，主要包括：納米顆粒遞送載體、外泌體遞送載體、重組病毒載體、病毒樣顆粒載體、以及基於間充幹細胞的遞送系統等。

最後是副作用與安全性。

由於 miRNA 在體內廣泛參與基因調控，如何避免其在治療中的潛在副作用，並確保長期應用的安全性，仍需要進一步的臨床研究。

結語

總的來說，miRNA 的發現為我們揭示了基因調控的新層面，也為複雜疾病的治療提供了新的契機。

隨著技術的不斷進步，miRNA 有望在醫學、農業和生物技術領域繼續發揮重要作用。

未來，miRNA 療法或將成為個性化醫療和精準醫學的重要組成部分，為人類健康帶來更多的突破性進展。

參考資料：

1.Cheng G. Circulating mirnas: Roles in cancer diagnosis, prognosis and therapy. Adv Drug Deliv Rev, 2015, 81: 75-93

2.Shen B, Li K, Zhang Y T. Identification of modules and novel prognostic biomarkers in liver cancer through integrated bioinformatics analysis. FEBS Open Bio, 2020, 10: 2388-2403

3.Lin Y, Lv Y, Liang R, et al. Four-mirna signature as a prognostic tool for lung adenocarcinoma. OncoTargets and Therapy, 2017, 11: 29-36

4.Rupaimoole R, Slack F J. Microrna therapeutics: Towards a new era for the management of cancer and other diseases. Nat Rev Drug Discov, 2017, 16: 203-222

5. Arghiani N, Shah K. Modulating micrornas in cancer: Next-generation therapies. Cancer Biol Med, 2021, 19: 289-304

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