追問｜中國醫生在歐洲介紹全球首個先天性耳聾基因療法重大突破

·10月27日，舒易來醫生在第30屆歐洲基因和細胞治療學會年會上分享了基因治療藥物RRG-003的全球首批多例基因治療臨床試驗結果，其數據顯示，5例患者中4例患者治療後有明顯的聽力改善，並且耐受性和安全性良好。

視頻中，一個小男孩背對鏡頭，母親在他背後大喊了一聲，他轉過頭來……小男孩的父母在視頻畫面上標記，這是他接受基因療法RRG-003後的第28天。

近日，複旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院（上海市五官科醫院）耳鼻喉科研究院副院長、遺傳性耳聾診治中心主任舒易來醫生在接受澎湃科技採訪時介紹，這個小男孩今年兩歲，患有先天性耳聾，接受治療已經6個月。據小男孩母親介紹，治療前，他對任何聲音都沒有反應，無論是鞭炮聲還是打雷聲。因為聽不見，之前他敲門都沒有敲出聲音，單純模仿敲門的動作。

男孩母親告訴舒易來團隊：“治療後並沒有立刻起效，第14天時，孩子還不會對聲音做出反應。我們很緊張。差不多一個月才看到效果，我們一家人激動得都哭了。”舒易來告訴澎湃科技：“我看到的時候，也覺得很欣慰、很開心。”

先天性耳聾，指因遺傳因素或母體妊娠過程、分娩過程中的異常造成的聽力障礙。患有先天性耳聾的兒童可能從小就無法接收到聲音的刺激，往往因聾致啞，既聽不見聲音，也無法說話。由中國聽力醫學發展基金會發佈的《中國聽力健康報告（2021）》顯示，中國新生兒耳聾發病率為1‰-3.47‰，每年新增耳聾新生兒約3萬人，其中遺傳因素致聾的比例達60%。

10月27日，舒易來在比利時布魯塞爾舉行的第30屆歐洲基因和細胞治療學會年會（ESGCT）上，向全球同行分享了團隊與上海鼎新基因科技有限公司（以下簡稱“鼎新基因”）聯合研發的基因治療藥物RRG-003的全球首批多例基因治療臨床試驗結果，其數據顯示，5例患者中4例患者治療後有明顯的聽力改善，並且耐受性和安全性良好。

鼎新基因負責該項目執行的科學家高凱瑜博士稱：“這是在中國上海自主完成的、全球第一項獲得療效的內耳基因治療和雙AAV載體的人體試驗（Frist in human），臨床意義重大，雙載體技術路線、內耳給藥、患兒聽力評估以及語言功能恢復均是世界級的開創性工作。”

或可改變無藥可治的局面

目前，全球尚無可治療感音神經性耳聾的藥物上市，主流的臨床干預方式是助聽器、人工耳蝸植入。人工耳蝸是模擬人類耳蝸工作原理的電子植入體，可以將聲音信號轉換為電信號，繞過損壞的耳蝸毛細胞，直接刺激耳蝸聽神經，將聲音信號發送到大腦里，使人產生聽覺。也就是說，人工耳蝸是用電極、芯片、編碼策略製造出來的電子音模擬人耳聽到的自然聲音。

既有人工耳蝸，為什麼還需要基因療法？據報導，人工耳蝸讓很多聾啞兒童回到了有聲世界，能與人交流，是聽覺領域重大的發明和創造。患者通過人工耳蝸聽到的聲音，要經過長期的訓練和學習這些“電波”的意義，而且在很多人同時說話或嘈雜環境中時，解像度會下降。再者，手術植入人工耳蝸後，患者需要在耳朵附近長期佩戴外機，外機關閉或沒電時，他們就聽不見了。

上海市五官科醫院耳鼻喉科主任李華偉教授表示，基因治療是針對病因的治療方法，患兒在接受基因治療後，聽見的聲音和普通人無異，而且從外表也看不出治療的痕跡。

“RRG-003是靶向OTOF基因的基因治療藥物。受試患者的OTOF基因有缺陷，無法正常地發揮作用，我們使用AAV載體將正常的基因注射到患者的耳朵裡，它可以產生正常蛋白，彌補患兒本身的基因缺陷，讓他們的聽覺重新恢復。”舒易來解釋。

OTOF基因編碼一種與囊泡釋放功能相關的“耳畸蛋白”。該基因突變可導致耳畸蛋白功能缺陷從而引起明顯的聽力障礙。過往的研究表明，OTOF是最有潛力率先實現耳聾治療臨床轉化的靶向基因。

在啟動人體臨床研究之前，舒易來在先天性耳聾基因療法研究的路上已經走了十多年。據其介紹，目前已有150多種基因被鑒定與先天性耳聾有關，其研究團隊正在嚐試的多個靶點基因在動物模型上也初見療效，OTOF是第一個走上人體臨床試驗的。

在這項臨床研究中，舒易來團隊採用耳部注射的方式，實現了雙載體AAV藥物治療先天性耳聾的全球首批臨床給藥。舒易來解釋，之所以採用雙AAV載體遞送，是因為OTOF基因比較大，超過了AAV載體的裝載容量，“打個比方，一輛車搬不動它，需要兩輛車一起搬，藥物注射入人體後，這兩輛車就合併起來，形成了一個完整的基因。”

據悉，該研究納入的第一批患者年齡為3-10歲，在確認安全性和有效性後，研究團隊逐步放寬年齡限制，第二批患者招募時，1-3歲符合條件的患者也可以入組。舒易來表示，這項工作的開展離不開醫院的大力支持，也離不開科主任李華偉教授的帶領和一直以來的支持。

該臨床試驗從2022年10月開始正式啟動患者招募，“招募信息發出後，當天就有好多人來聯繫我們。我們從中篩選出幾位患者，都是耳聾程度特別嚴重，對聲音沒有反應的兒童。之所以選擇這類兒童，是因為用藥的效果在他們身上會被反映得更加容易判斷。針對第一批患者，我們也更加註重安全性。” 舒易來說。

未來將繼續隨訪

2022年12月28日，在李華偉教授的帶領和支持下，舒易來團隊進行了全球第一例先天性耳聾患兒的基因治療，目前，該患兒的聽力恢復已經持續了10個月。在安全性方面，舒易來表示：“局部注射大大降低了發生潛在風險的可能性，同時我們使用的劑量也很低。”

值得關注的是，招募的5位患兒中有1位的聽力沒有成功得到改善，舒易來分析了可能的原因：“我們發現這個兒童體內的AAV載體抗體水平比別人高很多，說明他以前可能接觸過AAV。”

AAV雖然是一種免疫原性很低的載體，但仍然會引起人體的免疫反應。有數據顯示，40%-80%的成人曾經曆過AAV感染，人體內已經存在的針對AAV的中和抗體，成為AAV載體遞送的一項可能的重大挑戰。對此，舒易來表示，團隊在手術前會檢查患者體內的抗體水平，如果他/她曾經對AAV暴露過，相應抗體水平過高，就不會被納入試驗組。另一方面，目前臨床試驗中的兒童均只在一隻耳朵中注射了RRG-003，而注射過RRG-003後，患兒體內也會產生抗體，另一隻耳朵的注射可能要等很長一段時間。

為確保安全性和有效性，舒易來團隊計劃對這兩批首先入組的患者繼續觀察，如果可能的話，會一直隨訪下去。同時，其研究團隊也正在開發一些針對其他耳聾基因的基因療法。希望有更多新的治療藥物被研發出來，讓更多患者回到有聲世界。

目前，全球已上市的基因療法大多定價昂貴，普通家庭幾乎難以負擔。舒易來表示，解決這一問題的一種方式是納入醫保，另一個辦法是按年付費。同時，整個醫學界和產業界要共同努力降低成本，從而降低價格，惠及更多的患者。