mRNA拿下諾獎，有啥應用前景？
澎湃新聞記者 李瀟瀟
諾貝爾獎終於落在全球新冠疫情期間名聲大噪的mRNA技術上。
北京時間10月2日下午，瑞典卡羅琳醫學院宣佈，將2023年諾貝爾生理學或醫學獎授予卡塔琳·考里科（Katalin Karikó）和德魯·韋斯曼（Drew Weissman），以表彰他們在信使核糖核酸（mRNA）研究上的突破性發現，這些發現助力疫苗開發達到前所未有的速度。
基於mRNA技術的新冠疫苗讓mRNA技術獲得全球關注，該技術也多次被認為有希望讓相關研究者獲得諾獎，這一期望終於在2023年成真。
諾獎之外，mRNA技術早已在商業化落地：全球誕生了美國的莫德納（Moderna，MRNA.US）、德國的百歐恩泰（BioNTech，BNTX.US）、 CureVac（CVAC.US）等mRNA巨頭；國內方面，有石藥集團（1093.HK）、康希諾生物（688185.SH；6185.HK）、沃森生物（300142.SZ）、智飛生物（300122.SZ）、艾美疫苗（6660.HK）、百濟神州（BGNE.NS；06160.HK；688235.SH）、複星醫藥（600196.SH；02196.HK）等上市公司重金佈局，也有艾博生物、斯微生物等新型公司摸索前行。
消除mRNA技術臨床應用障礙
據新華社報導，隨著分子生物學的進步，基於病毒部分成分而不是全病毒的疫苗逐漸研發出來。然而病毒依靠機體細胞才能複製，基於全病毒、病毒蛋白質和病毒載體的疫苗都需要大規模的細胞培養。在某些傳染病疫情暴發時，快速生產疫苗就先要密集投入資源培養細胞。因此，長期以來研究人員一直試圖開發獨立於細胞培養的疫苗技術，但這個過程困難重重。
本世紀初，考里科和韋斯曼在美國賓夕法尼亞大學合作研究時注意到，機體免疫系統的樹突狀細胞會將體外轉錄的mRNA識別為外來物，從而導致其激活並釋放炎症信號分子。他們注意到，mRNA攜帶的遺傳信息不僅僅是A、U、C、G四種堿基，還包括多種多樣的化學修飾。哺乳動物細胞RNA（核糖核酸）中的堿基經常被化學修飾，而體外轉錄的mRNA沒有這些化學修飾。是因為這種堿基修飾導致了區別嗎？
為了驗證這一想法，他們生產出了不同的mRNA變體，每種變體的堿基都有獨特的化學修飾，並將其傳遞給樹突狀細胞。研究結果令人震驚：當mRNA中包含堿基修飾時，炎症反應幾乎消除了。這一開創性的研究結果發表於2005年。通過發現堿基修飾既能減少炎症反應又能增加蛋白質產量，考里科和韋斯曼消除了mRNA技術臨床應用道路上的關鍵障礙。基於此技術，針對寨卡病毒和中東呼吸綜合徵冠狀病毒的mRNA疫苗得以研發；新冠疫情暴發後，兩種編碼新冠病毒表面蛋白的堿基修飾mRNA疫苗以創紀錄的速度開發出來。
東亞前海證券研報指出，mRNA療法將經過修飾的mRNA模板遞送到細胞內，在細胞內產生蛋白刺激人體免疫系統，從而達到治療疾病的目的。相比於傳統療法，mRNA技術利用人體細胞直接在體內表達蛋白，因此有效性更好，尤其適用於一些不能成藥的靶點，同時mRNA開發成本低，能極大縮短藥物和疫苗的開發週期和成本。mRNA技術的應用領域十分廣泛，可用於預防性疫苗、治療性疫苗以及治療藥物等領域。
除了應用在新冠疫苗方面，從目前各家公司的管線來看，mRNA技術主要被應用在傳染病和腫瘤領域，流感疫苗、呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗、狂犬疫苗等mRNA產品均在研發階段。此外，以莫德納為代表的公司還在推動mRNA技術在遺傳性罕見病的治療上。中信證券研報預測，非新冠mRNA市場規模有望在2025年達到281億美元，mRNA產業鏈市場前景廣闊。
三大mRNA巨頭借新冠疫苗崛起，
百歐恩泰因專利被起訴
在mRNA三巨頭中，最知名的當屬百歐恩泰，其合作方包括“宇宙大藥廠”美國輝瑞公司。2020年12月， 商品名為COMIRNATY的mRNA新冠疫苗在美獲批緊急使用，成為美國首款獲批使用的新冠疫苗。
輝瑞2021年財報顯示，COMIRNATY年收入超360億美元，成為當年的新“藥王”。2022年財報顯示，輝瑞全年營收1003億美元，為曆史最高水平，其中新冠疫苗收入378.06億美元，占報告期總營收的比重約37%。
百歐恩泰在中國的合作夥伴是複星醫藥。2022年財報顯示，複必泰於港澳台地區實現銷售1500餘萬劑。自上市以來至2023年2月末，已累計接種超3100萬劑。在製藥板塊銷售額過億的製劑單品或系列中，複必泰位列其中。
百歐恩泰成立於2008年，總部位於德國美因茨，於2019年在納斯達克上市。憑藉mRNA新冠疫苗在商業化方面的成功，其市值一度達到千億美元，不過這一數字並未長期保持，當前其市值約260億美元。
與百歐恩泰一樣曾經市值達到千億美元的另一家公司是美國的莫德納，該公司成立於2010年，2011年開始正式運營，2018年在美國納斯達克上市。商業化層面，莫德納目前主要依賴新冠疫苗。
2020年12月18日， 美國FDA批準了莫德納公司研發的新冠疫苗Spikevax的緊急使用授權，這是第二款獲批在美國緊急使用的新冠疫苗。2022年財報顯示，莫德納全年營收達到192.63億美元，營收排名全球藥企第18位。值得關注的是，莫德納正在加碼中國投資。
今年7月5日，美國莫德納公司總部曾向澎湃新聞記者確認，7月5日，公司簽署了一份諒解備忘錄和一項相關的土地合作協議，為莫德納在中國研究、開發和製造mRNA創造機會。根據協議，生產的任何藥物都將專門針對中國患者，而不會出口。
與百歐恩泰、莫德納並列“mRNA三巨頭”的還有德國CureVac公司，其官網顯示，CureVac於2000年正式成立，是世界上第一家成功利用mRNA用於醫療目標的公司。
CureVac選擇了“四大疫苗巨頭”的葛蘭素史克作為合作夥伴，涉及mRNA新冠疫苗和流感疫苗。不過相關研發並不順利。2021年6月，CureVac公告稱，其候選新冠疫苗三期臨床試驗的中期分析表明，疫苗預防新冠病症的初步有效性僅為47%，未能達到審批要求的至少50%以上的統計目標。官網資料顯示，目前其產品管線走在最前面的是一款mRNA新冠疫苗，處於二期臨床階段。目前，該公司市值15.34億美元。
值得一提的是，莫德納和CureVac均因為mRNA技術專利對輝瑞和百歐恩泰發起訴訟，認為新冠疫苗侵犯了其基礎mRNA技術的專利。
新冠疫情過後，眼下多家巨頭已經將mRNA技術放在人類更為關心的疾病上，例如癌症。去年10月，百歐恩泰創始人夫婦在接受採訪時被問到“基於mRNA技術的癌症疫苗何時能用在患者身上”時，他們表示，可能會在2030年前出現。
國產mRNA公司佈局者眾，
商業化成果仍待觀察
mRNA技術的千億賽道前景潛力無限，國內已經有mRNA新冠疫苗獲批，也有不少上市公司通過合作佈局，但商業回報上，國內企業的前路仍有迷霧。
今年3月22日，石藥集團的新冠mRNA疫苗（SYS6006）在中國納入緊急使用，首款mRNA疫苗的猜測終於有了答案。對於該疫苗的商業化進展，石藥集團提到，該疫苗在石家莊、上海以及江蘇等省市開打。
此前，mRNA新冠疫苗走在最前面的是艾博生物和沃森生物合作的mRNA新冠疫苗，早已處於三期臨床試驗階段。該疫苗目前僅在印尼獲緊急使用許可，尚未在國內獲批。沃森生物還與藍鵲生物合作了mRNA疫苗，2023半年報提到，公司正積極推進疫苗上市許可藥品註冊申請的相關工作。
因腺病毒載體新冠疫苗而受到關注的康希諾生物也在佈局mRNA疫苗。2023半年報顯示，其mRNA新冠疫苗已完成臨床2b期試驗。今年8月7日，康希諾生物與阿斯利康簽署《產品供應合作框架協議》，康希諾生物稱，此次合作將專注於利用公司mRNA生產平台支持其對特定疫苗的研發。
千億民營疫苗巨頭智飛生物也未缺席mRNA賽道。早在2020年12月7日晚間，智飛生物曾發佈公告稱，公司擬以自有資金人民幣3500萬元認購深信生物10.189%的股權，深信生物在mRNA特別是LNP遞送技術領域搭建了行業領先的技術平台。2023年半年報只提到深信生物是參股公司，並未提及其他任何信息。
深信生物的另一個合作夥伴是百濟神州，2022年7月，兩家公司達成全球戰略合作。根據協議條款，深信生物將從百濟神州獲得一筆首付款，並將基於mRNA-LNP合作研究項目取得的研發進展、註冊進展和商業化里程碑有權獲得額外付款和分級特許權使用費。百濟神州將擁有雙方共同研發的mRNA-LNP產品的全球獨家開發和商業化權利。此外，通過授予百濟神州其專有LNP技術平台的非獨家使用許可，深信生物將收到一筆額外的首付款，並有權獲得額外的里程碑付款。
艾美疫苗在2023半年報提到，公司研發二價mRNA新冠疫苗，截至目前，已在中國申請臨床批件，並於2023年3月25日在巴基斯坦開展III期臨床試驗，目前該臨床試驗正處於收尾階段。
斯微生物也是國內mRNA賽道的明星公司。今年7月，有消息稱，從2023年7月21日起，斯微生物的天慈工廠暫停試運行，期間相關人員待崗，只保留少量必要人員維持工廠的基本運營、現場看護等工作。就上述消息，斯微生物回應澎湃新聞記者稱，主要是因為大環境的客觀因素存在，近期也不會有新冠疫苗的生產需求，所以先暫停試運營，把主要精力回歸在研發上。
隨後的8月24日，斯微生物其微信公眾號發文稱，公司將開展CDMO業務，即代工。9月底，上海市浦東新區人民法院一條限制消費令顯示，對斯微生物採取限制消費措施，限制斯微生物及其法定代表人李航文不得實施多個高消費及非生活和工作必需的消費行為。
從靠mRNA技術多輪融資的明星企業到工廠停產、法定代表人限高，一時間引發行業對後疫情時代mRNA企業生存的討論。就限高等消息，斯微生物和李航文並未就上述消息作出回應。澎湃新聞記者注意到，10月2日晚間，李航文在朋友圈轉發諾獎消息，並配文稱：“名至實歸，為自己奮鬥的道路感到驕傲。”
本期編輯 鄒姍
