輝瑞RSV疫苗3期臨床結果“令人興奮”，可同時保護老人和嬰兒

·最新結果顯示，輝瑞二價呼吸道合胞病毒候選疫苗RSVpreF針對老年人，保護效力最高為85.7%；針對嬰兒，其保護效力最高為81.8%。

當地時間4月5日，美國藥企輝瑞（Pfizer）在《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）上同時發佈兩篇研究文章，公佈其在研的二價呼吸道合胞病毒（RSV）候選疫苗RSVpreF的臨床結果。NEJM還為此配發社論文章《RSV Illness in the Young and the Old — The Beginning of the End?》。據悉，這是兩個分別針對老年人和嬰兒的3期臨床研究，結果顯示，疫苗保護效力最高可達85%以上。

輝瑞首席執行官Albert Boura在2022年11月的輝瑞公司第三季度電話財報會議上曾表示，這款疫苗的兩個適應證代表著潛在的數十億美元峰值的銷售機會。

RSV即呼吸道合胞病毒，對嬰幼兒、老年人這些弱勢群體來說，RSV病毒的威脅可以說是致命的。它可能加重慢性阻塞性肺疾病（COPD）、慢性心力衰竭等疾病，導致住院甚至死亡，它是目前尚未獲得有效疫苗和針對性治療手段的主要傳染病之一。

根據美國國立衛生研究院（NIH）的數據，在美國，RSV是一歲以下兒童患支氣管炎的最常見原因，五歲以下兒童中每年約有58000人因此住院。據估計，RSV感染每年約造成14000名65歲以上美國人死亡。在全球範圍內，RSV估計影響了6400萬人，每年造成16萬人死亡。“在特別糟糕的RSV季節，一些兒童醫院不得不在停車場搭帳篷，以應對患者過多的問題。即便醫院已經有所預備，但仍然很忙。”美國疾病控製與預防中心（CDC）在文章《For Healthcare Providers 》中寫道。

據行業媒體CROSSROADS TODAY報導，研究表明，在美國，嬰兒RSV治療費用為每年7.096億美元，即每一胎嬰兒RSV治療需要187美元的自費治療，和227美元的公共資助。

2023年3月，美國食品藥品監督管理局（FDA）的疫苗顧問投票讚成批準輝瑞和英國葛蘭素史克（GSK）為60歲以上的成年人提供RSV候選疫苗。美國食品藥品監督管理局（FDA）預計將於5月對這兩款疫苗做出決定。

針對老年人，RSVpreF疫苗保護效力最高為85.7%

輝瑞在《新英格蘭醫學雜誌》上發佈的文章《Efficacy and Safety of a Bivalent RSV Prefusion F Vaccine in Older Adults》解釋了針對老年人，RSVpreF疫苗的三期臨床效果。

研究表明，截至數據截止日期（2022年7月14日），在60歲及以上人群中，針對具有兩種或多種體徵或症狀的RSV相關下呼吸道疾病，疫苗保護效力為66.7%；對具有三種或更多體徵或症狀的RSV相關下呼吸道疾病，疫苗有效性為85.7%；在預防RSV相關急性呼吸道疾病方面，疫苗效力為62.1％。

該實驗以1：1的比例隨機分配成人（≥60歲）接受單次肌內注射，劑量為120μg或安慰劑。主要終點是疫苗對預防季節性RSV相關下呼吸道疾病（至少有兩個或三個體徵或症狀表現）的效力。次要終點是疫苗對RSV相關急性呼吸道疾病的療效。

共有34284名參與者接受了試驗，其中，RSVpreF疫苗組有17215人，安慰劑組有17069人。在疫苗組中，共發生了11例有兩個體徵或症狀的RSV相關下呼吸道疾病案例，而安慰劑組中有33例相關病例。研究表示，這說明疫苗效力為66.7％（96.66％置信區間（CI），28.8~85.8）；在至少有三個體徵或症狀的情況下，疫苗組發生了2例相關病例，而安慰組病例數為14例，這證明針對至少有三個體徵或症狀的RSV相關下呼吸道疾病，該疫苗效力為85.7％（96.66％CI，32.0~98.7）。

此外，在疫苗組中，RSV相關急性呼吸道疾病發生了22例，而安慰劑組中有58例，因此針對RSV相關急性呼吸道疾病，疫苗效力為62.1％（95％ CI，37.1~77.9）。

在安全性方面，疫苗組局部反應的發生率比安慰劑組更高（12%VS.7%）；系統反應的發生率相似：疫苗組為27％，安慰組為26％。接種1個月內，兩組不良事件發生率相似：疫苗組為9.0％，安慰劑組為8.5％。在嚴重不良事發生率方面，疫苗組和安慰組數據分別為0.5％和0.4％。

研究報告里寫道：“RSVpreF疫苗預防了成人（≥60歲）的RSV相關性下呼吸道疾病和RSV相關急性呼吸道疾病，且沒有明顯的安全問題。”

不過，研究也有局限，還沒有足夠多的、諸如需要住院或吸氧的嚴重RSV相關下呼吸道疾病病例，來充分證實疫苗的有效性。美國羅切斯特大學（University of Rochester）醫學教授Ann Falsey博士認為，原因之一可能是這些試驗是在新冠大流行期間進行的，當時RSV病例沒有平時那麼多。

此外，據行業媒體CROSSROADS TODAY報導，在30000多名參與者中，有一例吉蘭-巴雷綜合徵和一例米勒-費舍爾綜合徵，這兩種疾病均為神經系統罕見病，共同的臨床表現之一為肌無力。在此次試驗中，吉蘭-巴雷綜合徵患者在接種疫苗一週後，身體的免疫系統開始攻擊神經系統，此病例已被認定為發生嚴重不良反應事件。不過由於該患者曾突發心臟病，所以對於是否是接種疫苗導致了參與者患病，還未有定論。另一個米勒-費舍爾綜合徵患者在接種疫苗8天后患病，不過在大約一個半月後就已康複。

在美國食品藥品監督管理局（FDA）的相關討論中，藥物諮詢委員會（Advisory Committees，AC）主席Hana El Sahly博士表示，在此次試驗中，這兩個病例的發病率約為1/9000，這遠高於在一般人群中的發病率。

針對嬰兒，RSVpreF疫苗保護效力最高為81.8%

在預防嬰兒感染RSV方面，兩個月前，即2023年2月，FDA授予RSVpreF優先審評資格，該疫苗可注射給懷孕婦女，使其產生主動免疫，進而預防自出生起至六個月大的嬰兒感染RSV引起的下呼吸道疾病。這項生物製品許可申請（BLA）的PDUFA（《處方藥使用者費用法案》）日期為2023年8月。若獲批，此疫苗將會成為使用於懷孕婦女，以避免嬰兒出生後感染RSV相關疾病的首款疫苗。（詳見澎湃科技報導：《60年研發多次折戟，兩款老年人呼吸道合胞病毒疫苗獲美FDA推薦》）

4月5日，輝瑞在《新英格蘭醫學雜誌》上發表的《Bivalent Prefusion F Vaccine in Pregnancy to Prevent RSV Illness in Infants》一文中公佈了相關3期臨床試驗結果。在預防嬰兒出生90天內嚴重感染RSV相關下呼吸道疾病（例如氧氣水平極低或需要呼吸機支持）方面，RSVpreF疫苗有效性為81.8%。

輝瑞公司臨床研發主任Iona M. Munjal博士對此表示：“我是一名兒科醫生，對我來說，82%的功效是一個非常非常了不起的成就。我們非常興奮。”

研究團隊在18個國家進行這項雙盲試驗。研究人員以1：1的比例，隨機分配妊娠24-36周的孕婦接受單次肌內注射120μg的RSVpreF疫苗或安慰劑。試驗主要的有效終點是：在嬰兒出生90天、120天、150天和180天內，出現醫學上需要就診的嚴重RSV相關下呼吸道疾病方面，疫苗效力如何。次要終點為在相同情境下，在預防嬰兒非重症RSV相關下呼吸道疾病方面，疫苗效力如何。對於疫苗有效性的主要終點，試驗要求置信區間（CI）的下限（在90天時為99.5% CI，後續時間點為97.58%CI）大於20％。

最終試驗結果滿足了主要終點，未達到次要終點。總體而言，共有3682名產婦接種了疫苗，3676名受試者接受了安慰劑，疫苗組中接受評估的嬰兒為3570名，安慰組為3558名。

研究結果顯示，在出生90天內，疫苗組的6名嬰兒和安慰劑組的33名嬰兒發生了嚴重的RSV相關下呼吸道疾病，這意味著在此情境中，疫苗的有效性為81.8%（99.5%CI，40.6~96.3）；在出生180天內，疫苗組共有19例嬰兒發生嚴重的RSV相關下呼吸道疾病，安慰組數據為62例，因此，疫苗保護效力為69.4%（97.58%CI，44.3~84.1）。在滿足次要終點方面，試驗結果顯示，在出生90天內，疫苗組有24名嬰兒患有需要醫學護理的非重症RSV相關下呼吸道疾病，安慰劑組患病嬰兒數量為56，此結果不符合統計學成功標準。

在不良事件方面，研究指出，“在產婦或24個月以下的嬰幼兒中，未發生安全警告。”在注射疫苗1個月內，疫苗組中有13.8%的婦女和37.1%的嬰兒發生了不良事件，安慰劑組中發生不良反應的孕婦和嬰兒比例分別為13.1%和34.5%，即兩組不良事件發生率相似。

總的來說，研究人員得出結論，在懷孕期間接種RSVpreF疫苗，可以預防嬰兒患上嚴重的RSV相關下呼吸道疾病，且沒有安全問題。“RSV是沒有人知道的最嚴重的疾病，”Ann Falsey博士說，“去年，當有關新冠的公共衛生措施放鬆後，RSV感染數量激增，它開始受到很多媒體的關注，但事實上，每年RSV感染都會在65歲及以上的老年人中造成大量住院和死亡。”

參考文獻：

1 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2216480

2 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2213836

3 https://www.crossroadstoday.com/news/health/late-stage-rsv-vaccine-trials-show-exciting-promise-some-scientists-say/article_7386ee8a-8292-5eeb-9814-93abd2bc6e32.html

4 https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/respiratory-syncytial-virus-rsv

5 https://www.cdc.gov/rsv/clinical/index.html

6 https://www.contagionlive.com/view/pfizer-s-investigational-maternal-rsv-vaccine-reduces-illness-in-newborns